裸金属支架（BMS）或药物洗脱支架（DES）置入后，支架会永久地固定在血管壁上，阻止冠状动脉血管运动，排除了旁路移植手术的可能，并可引发长期异物反应。为了克服BMS和DES的这些局限性，完全生物可吸收支架（BRS）应运而生。近日，Nature Reviews Cardiology发表的一篇综述总结了目前可获得的BRS临床前和临床研究数据，以了解BRS与金属DES的血管生物反应的区别，以及如何转化为临床结果。
BRS概述
BRS的独特特征是没有长期刚性支架，允许冠状动脉血管运动，可避免永久性金属装置引起的并发症，从而使血管恢复到自然状态。
Igaki-Tamai生物可吸收支架是首个应用于人体的BRS，其由聚乳酸（PLLA）聚合物制成，厚度为170μm，无需添加药物。Onuma Y等首次报道了Igaki-Tamai在人类中的长期随访结果。研究中共纳入了50例患者共63处病变，置入84个支架。研究中失访2例，1年时的靶病变血运重建（TLR）和靶血管失败率（TVF）均为16%，5年时分别为18%和22%，10年时分别为28%和38%。血管内超声（IVUS）显示，多数支架于3年内消失。
1名患者于42个月后在支架置入处进行定向冠脉斑块旋切术，组织学检查显示，局部新生内膜增厚，由胶原蛋白、少量肌成纤维细胞和炎性细胞组成。证据同样表明，聚合物降解的残留物对阿尔新蓝（Alcian blue）呈阳性，与支架的蛋白多糖替代物一致，没有炎症或异物巨细胞反应。
另一名进行了病理分析的患者，在置入支架后11年死于非心脏原因。病理检查发现，内膜中含有丰富的平滑肌细胞，无炎症或异物巨细胞反应，且不存在支架，提示PLLA聚合物完全降解。
尽管这些数据显示的早期研究结果较好，但随着金属DES的出现，注意力被转移。
然而，我们对此类技术的兴趣仍然很高，雅培血管公司研发了一种药物洗脱的BRS，即Absorb BVS。其由一个可膨胀的厚度157μm的球囊组成，BRS由PLLA的主干和PDLLA涂层组成。
2010年12月，基于ABSORB临床试验结果，该设备获得了CE认证。2015年，在大型的ABSORB III临床试验后，美国食品药物监督管理局（FDA）批准了Absorb BVS的临床应用。
然而，随着临床证据的积累，Absorb BVS并未获得足够的效力，并于2017年9月撤出市场。
BVS的临床前数据
Absorb BVS的疗效已在多种临床前动物模型（如猪和兔子）中进行了测试。研究显示，Absorb BVS置入后的管腔面积增加大于动物生长所引起的参考管腔面积增加，这或表明BRS的应用前景，因为BRS允许血管重构和管腔面积逐渐增加，而这在金属支架中无法实现。
另外，BRS的降解速度或与钙化相关。内皮细胞对血流动力学的剪切应力高度敏感。支架设计可通过改变切应力和血流动力学来影响内皮细胞的更新。然而，无论支柱高度如何，非流线型支架均会影响血液循环和低流速剪切率，并延长微粒停留时间，如图1。
图1 支架形式对血流形式和内皮化的影响
BVS临床试验结果
包括ABSORB Ⅱ、ABSORB Ⅲ、ABSORB Japan、ABSORB China、EVERBIO Ⅱ、TROFI Ⅱ等在内的大型多中心前瞻性回顾性试验显示，与COCR-EES组患者相比，Absorb BVS组患者的支架内血栓风险增加，但两组间的TLR无显著差异（p=0.87）。2017年，AIDA-Trial试验显示，Absorb BVS的血栓形成率明显高于COCR-EES。包括这七项试验在内的大规模荟萃分析结果表明，Absorb BVS可显著增加支架内血栓风险，尤其是晚期和极晚期支架内血栓发生率。
动物模型相关研究表明，Absorb BVS可在4年内被完全吸收，但在人类中支架的完全吸收时间尚不确定。最佳置入技术能否改善上一代Absorb BVS的疗效也仍存在争议。
此外，截至2018年4月，ART-BRS、Desolve、Fantom和Magmaris四种BRS设备已获得CE认证，如表1。
表1 BRS的特点
血管舒缩功能
尽管Absorb BVS存在较大缺陷，但支持者认为，应关注支架完全吸收后的结果（在动物模型中需要42个月）。获益的首要迹象或为血管的舒缩功能恢复正常。研究表明，与COCR-EES相比，Absorb BVS置入后血管的运动更多。但目前，尚无足够的证据表明BVS患者的血管长期运动数据较金属支架更好。
DAPT持续时间
支架不连续、支架错位、支架覆盖不全、炎症、动脉粥样硬化等为支架内血栓形成（ST）的主要影响因素。
DAPT可降低ST的发生率。AIDA和ABSORB III试验，及之后的荟萃分析表明，与COCR-EES相比，ABSORB-BVS置入1年后，极晚期ST的发生率显著升高。目前，这些事件是否与停用DAPT相关，仍未可知。但INVEST注册试验的数据显示，大多数晚期ST患者接受阿司匹林单药治疗（83%），仅少数患者仍接受DAPT治疗（17%）。ST可能发生在停用DAPT后，因此建议DAPT的持续时间可以延长到支架完全吸收为止（置入后3~4年）。然而，延长DAPT的持续时间会增加出血事件风险，因此DAPT的持续时间应根据患者个体进行仔细考虑和选择。
下一代BRS
置入BRS或可使血管最终回归自然状况，为实现该临床结果，BRS或需进行简单改进：①降低支架厚度；②探索新材料防止支架断裂；③增加径向强度，使支架后坐力最小化；④加快降解速度，早期实现血管自然运动，及与金属支架相似的血管覆盖率。
目前，FORTITUDE、MeRes100、Mirage、NeoVas、XINSORB、Firesorb、IBS scaffold等下一代BRS已在研发中，其目标为设计较薄的支架支柱和较小的交叉截面（即球囊近端和导管远端之间的最大直径）。部分产品的CT图像和横截面组织学图像，如图2。
图2 CT图像和横截面组织学图像
结语
1. 尽管BRS应用时或存在潜在的长期获益，如恢复冠状动脉扩张的自然状态似乎很有吸引力，但这些获益尚未被证实，BRS的命运尚不确定；
2. Absorb BVS在临床试验中的不良结局提示，动物模型在预测人类临床安全性方面具有局限性；
3. 在BVS成为主流前，必须更好地了解支架厚度、支架覆盖率，及其剪切力和降解时间对血栓的影响；
4. 在开始大规模人体试验前，需确保技术的健全、试验设计的完美，并应以坚实的科学证据为基础。