本章要点
药物的基本作用：作用的基本表现、作用的选择性、治疗作用和不良反应；药物剂量与效应的关系：量效曲线的理论与实际意义；效能、效价强度及治疗指数、安全范围的概念和意义；作用原理（机制）：作用于受体及其他生理生化过程；受体的基本概念，亲和力、内在活性与药物作用强度、效能、激动药、拮抗药和部分激动药的关系；亲和力参数pD2和拮抗参数pA2的概念；受体类型、受体的调节及第二信使在受体—效应之间的作用特点。
2.1 药物的基本作用
2.1.1 药物作用与药理效应
药物作用（drug action）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，有其特异性（specificity）。药理效应（drug effect）是药物作用引起机体器官原有功能水平的改变。是机体对药物反应的结果，药物对不同脏器有其选择性（selectivity）。一般药物作用与药理效应常作为同义词相互通用。
1.兴奋与抑制药物对机体的作用是通过影响机体组织细胞原有生理、生化功能而实现的。使原有的功能提高的效应称为兴奋（excitation）；使原有功能降低则称为抑制（inhibition）。例如腺体分泌增加、反射亢进等称为兴奋；肌肉松弛、反射减弱称为抑制。但同一药物对不同的组织、器官可表现出不同的作用。例如，肾上腺素对心脏产生兴奋作用，对支气管平滑肌则产生抑制作用，使支气管平滑肌松弛。
2.特异性和选择性多数药物通过与其靶部位（如受体）结合而起作用，药物与靶点的化学结构有严格的对应关系，继而决定了药物的特异性（specificity）。药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其他组织器官作用很弱或几无作用，这种性质称为药物作用的选择性（selectivity）。一般来说，药物作用特异性强及药理效应选择性高的药物应用时针对性较好，可以准确地治疗某种疾病或某一症状。选择性低的药物，针对性不强，作用广泛，不良反应较多。药物的选择性大多有剂量依赖性，而且药物作用特异性高的药物不一定引起选择性高的药理效应。例如：阿托品特异性阻断M-胆碱受体，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌等功能均有影响。药物选择性产生的原因与药物在机体不同组织器官分布不均匀和药物靶位在机体不同组织器官分布差异有关。
3.局部作用和全身作用局部作用（local action）：药物未吸收入血流前在用药部位出现的作用 ，如局麻药的局部麻醉作用。全身作用（general action） ：当药物吸收入血流后所出现的作用，也称吸收作用（absorbtive action）或全身作用（systemic action）。如注射硫酸镁的降压作用。
4.直接作用与间接作用药物对所接触的组织器官直接产生的作用称直接作用（direct action）；由直接作用所引起其他器官的效应称间接作用（indirect action）。
5.高敏性和低敏性有些人对某种药物的作用比一般人敏感，使用少量就能产生明显的疗效，用量稍大，就会出现中毒反应，称之为高敏性（hypersensitivity）。有些人对药物敏感性较低，使用一般常用量时疗效不明显，甚至无效，称之为低敏性（subsensitivity）。
6.两重性用药的目的在于防治疾病，凡能达到防治效果的药物作用称为治疗作用（therapeutic effect）。不符合用药目的，给患者带来不适或痛苦的反应称为不良反应（adverse reaction）。 通常情况下，两者会同时出现，此即药物作用的两重性。
2.1.2 治疗作用和不良反应
依据治疗目的和效果，治疗作用可分为：
1.对因治疗用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，或称治本。例如：抗生素消除体内致病菌。
2.对症治疗用药目的在于改善症状，称为对症治疗，又称治标。在某些重危急症如休克、惊厥、剧痛等时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。祖国医学将两者关系总结为：“急则治其标，缓则治其本”，“标本兼治”。
不良反应是药物固有的特性，在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病。例如肼苯哒嗪引起的红斑狼疮等。分为以下几类：
1.副作用（side effect）是治疗量下出现的与治疗目的无关的不适反应，一般发生在多数用药身上，不太严重，是可以预知的，难以避免，但可用其他药物对抗。因药理效应选择性低，涉及多个效应器官，当某一效应用为治疗目的时，其他效应就成为副作用。随治疗目的的不同，治疗作用和副作用可相互转化。
2.毒性反应（toxic reaction）是用药剂量过大或时间过长时发生的危害性反应。毒性作用一般是药理效应延伸，是可以预知的，应该避免发生。如催眠药过量引起呼吸抑制、昏迷。一般分为：①急性毒性：是指一次用药或突然过大剂量用药立即发生的毒性反应，多损害循环、呼吸及神经系统功能。②慢性毒性：是长期反复使用蓄积后逐渐发生的毒性反应。多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌（carcinogenesis，诱发恶性肿瘤的作用）、致畸胎（teratogenesis，影响胚胎发育而形成畸胎的作用）和致突变（mutagenesis，引起遗传物质损伤的作用）三致反应也属于慢性毒性范畴。由此可见，企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。因此，为了防止毒性反应发生可采取控制剂量或给药时间间隔和剂量个体化。
3.后遗效应（residual effect） 是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。如苯巴比妥的宿醉现象。
4.继发性反应（secondary reaction） 是药物治疗作用本身导致的不良后果。又称治疗矛盾。如长期服用四环素类等广谱抗生素，敏感的细菌被消灭，使耐药细菌（金黄色葡萄球菌）或真菌大量繁殖，引起新的感染，又称二重感染（superinfection）
5.撤药反应（withdrawal reaction） 是指长期用药突然停药后原有疾病重新出现或加剧的现象，又称反跳现象（reboundphenomenon）。如长期服用可乐定降血压，停药后血压将激烈回升。
6.变态反应（allergic reaction） 也称过敏反应（hypersensitive reaction）。是机体受药物刺激而发生的异常免疫反应，可致生理功能障碍或组织损伤。常见于少数过敏体质患者，与剂量和药理作用无关，事先难以预知。致敏原可能是药物本身，或其代谢物，或是药剂中杂质。临床前常做皮肤过敏试验，阳性反应者禁用。如青霉素引起的过敏性休克（呼吸困难、血压下降、昏迷）。
7.特异质反应（idiosyncratic reaction） 是指某些药物使少数特异体质患者出现的与本身药理作用无关的特殊反应，这是一类个体遗传基因缺陷导致异常的药代学和药效学过程所致的反应。如骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆假性胆碱酯酶缺乏所致。
2.2 药物的构效关系与量效关系
2.2.1 构效关系
只有极少数药物是因其物理性能产生药理作用，大多数药物的药理作用取决于它们的化学结构，包括其基本骨架、空间结构（光学异构体、几何异构体和构像异构体）、活性基团及其侧链长短等因素。药物的化学结构与其药理活性或毒性之间的这种关系称为构效关系（structure-activity relationship，SAR）。化学构型的专一性就形成了药物的特异性和选择性。化学结构相似的药物，其作用可能相似或相反。肾上腺素受体兴奋剂都具有β-苯乙胺基本骨架。胺基取代基（侧链）的长短、大小影响对α、β肾上腺素受体的选择性，影响药物作用时间的长短。化学结构完全相同的光学异构体药理活性可有很大的差异，甚至完全不同。多数药物的左旋体具有较强的药理活性；右旋体药理活性较弱，甚至全无。但也有少数药物，其右旋体作用强，如右旋筒箭毒碱等。
了解药物的构效关系不仅有助于新药的研究、定向设计及开发，而且有助于深入理解药物的药理作用。SAR的阐明始于20世纪30年代磺胺药的发现及其研究工作。为了定向研制更好的药物，科学家们合成大量的磺胺结构类似物并进行对比实验，从而认识到分子结构与药理活性之间的关系存在内在规律性，开始对药物的SAR有了定性的认识。随后，20世纪60年代出现二维定量的构效关系（quantitative structure-activity relationship.QSAR）研究，即运用数学方法计算一系列类似化合物的生物学活性与化学结构之间的关系，通过回归分析推算未知化合物的生物效应，找出最佳化合物应具备的化学结构，从而设计新药的分子结构。60年代，人们注意到分子空间构象的三维定量构效关系（3 dimensionquantitative structure-activityrelationship，3DQSAR）。药物分子与受体间的相互作用取决于化合物周围分子场的差别，以定量化的分子场参数作为变量，对药物活性进行回归分析便可以反应药物与生物大分子之间的相互作用模式进而有选择地设计新药。目前已应用高性能计算机辅助进行3DQSAR的研究，极大地提高了药物研发的效率。随着对受体结构信息和药物三维结构认识的不断深入，分析药物分子三维结构与受体作用的相互关系，将更加深入地揭示药物与受体相互作用的机制。
2.2.2 量效关系
在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度成正比，也与药物效应成正比，这种关系称为剂量—效应关系（dose-effect relationship），简称量效关系。
1.药物剂量
一般是指每日的用量，可根据需要分次使用。用药的剂量太小往往无效。
（1）无效量（no-effect dose） 不出现效应的剂量。
（2）最小有效量（minimal effective dose） 又称阈剂量（threshold dose），指刚引起药理效应的剂量。
（3）最大有效量（maximal effective dose） 药物产生最大效应所需使用的剂量。若再增加剂量药物效应并不能进一步增加，反而会出现毒性反应。
（4）极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。用药时，一般不得超过极量，否则对可能发生的医疗事故，医护人员应负法律责任。极量有一次极量、一日极量、疗程总极量以及单位时间内用药极量之分，应予区别。
（5）治疗量（therapeutic dose，常用量） 介于阈剂量与极量之间，临床使用时对大多数患者有效，而又不会出现中毒的剂量。
（6）最小中毒量（minimal toxic dose） 刚能引起中毒的剂量。
（7）致死量（lethal dose） 能导致死亡的剂量。
2.量效曲线
以效应强度为纵坐标，药物剂量或血药浓度为横坐标作图即为量效曲线（dose-effect curve）。药理效应按性质可分为量反应和质反应两种情况。量反应（quantitative response）是指药物效应的强弱呈连续变化，并可用具体数量表示，如血压、心率、血脂浓度、平滑肌收缩或松弛强度等；质反应（qualitative response）也称全或无反应（all or none response），是指药物效应不呈量的连续变化，而只能用阳性或阴性数目表示，如死亡、惊厥、麻醉等出现或不出现。
（1）量效曲线直方双曲线是一先陡后平的曲线，其横坐标的剂量值为算数值，为使量效规律更加直观，将横坐标的剂量值转变成对数值，则曲线成为近似对称的S形。量效曲线说明量效关系存在以下四个规律：①药物必须达到一定的剂量才能产生效应。②在一定范围内剂量增加，效应增加。③效应的增加不是无限的。④量效曲线的对称点在50%处，对剂量的变化反应最为灵敏。
量效曲线包含如下几个特征性变量：
1）强度（potency） 又称效价强度，是指药物产生一定效应所需的剂量或浓度。其数值越小则强度越大。
2）效能（efficacy） 是指药物可产生的最大效应（maximal effect）。药物已达最大效应量时，若再增加剂量，效应不再增加。强度和效能的概念有明显区别，环戊氯噻嗪、氢氯噻嗪和呋塞米都是利尿剂，从强度来看，这三种药物的等效剂量分别为0.6mg、30mg及90mg，前两种药物的强度大于后者；从效能来看，前两种药物的最大效应明显小于后者。由此可见，药物的强度和效能不一定一致。在临床应用时，需对同类药中各药的效价和效能进行综合考虑和比较。强度高的药物用量小，而效能高的药物效应强，各有特点。一般说来，药物的效能更为重要，因为效能高的药物会比效能低的药物取得更好的治疗效果。当然药物的价值除了效价和效能之外，还必须结合其安全范围进行综合分析，才能作出科学评价。
3）量效变化速度 量效变化速度以曲线的坡度（即斜率）表示。如曲线越陡，变化越快，治疗量与中毒量间的范围越小。
4）半数效应浓度或剂量（median effective concentration or dose，ED50） 由于对数量效曲线为一条“S”形曲线，在50%效应处斜率最大，故常用半数效应浓度或剂量反映药物的作用强度，其结果比较精确。
（2）质反应量效曲线 该曲线有两种状态，若横坐标采用对数剂量，纵坐标采用反应频数时为频数分布曲线（常态分布曲线），表明大多数个体是在某个合适剂量时发生效应，仅少数个体在较小剂量或很大剂量时才发生效应；如改用累加阳性频数（发生阳性反应的个数相加）为纵坐标时，则为S形量效曲线。每种药物都有其独特的量效曲线。量效曲线上，药物的50%效应可以是治疗作用、毒性反应或致死反应，其相应的剂量称作半数有效量（median effective dose，ED50）、半数中毒量（median toxic dose，TD50）和半数致死量（median lethal dose，LD50）。
治疗指数（therapeutic index，TI）是表示药物安全性的指标，TI＝LD50/ED50，此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。化疗药的治疗指数又称化疗指数（chemotherapeutic index）。但是，仅用治疗指数评价药物的安全性存在一定缺陷。A、B 两药的治疗指数相同，但实际上A 药比B 药安全。因为A 药在95%和99%有效量时，即ED95 和ED99 时没有动物死亡；而B 药在ED95和ED99时分别有10%和20% 的动物死亡。但由于TD与ED两条量曲线的首尾可能重叠，即在没能获得充分疗效剂量时可能已有少数患者中毒，因此这一安全指标并不可靠。因此，如结合安全指数（safety index，SI）和安全界限（safety margin）评价药物的安全性更好。安全指数=LD5/ED95；安全界限=（LD1－ED99）/ED99×100%。临床有时也用药物的安全范围（margin of safety）表示药物的安全性，药物安全范围是指最小有效量和中毒量之间的距离。为了保证临床用药安全，用药时必须一并考虑其治疗指数及安全范围的大小。
2.3 药物作用机制
2.3.1 药物作用的主要机制
药物作用机制是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么能起作用的问题。要回答这些问题主要依靠客观实践资料。随着科学技术的不断发展，对问题的认识也不断地深入，人们对客观事物的认识永远不会停留在固定的水平上。例如在20世纪初受体只是一种设想，现在已有坚实物质基础。
一般认为，药物从四个水平影响机体的功能而产生药理学作用。一是分子水平。药物的分子靶点有激素与神经递质受体、酶、转运体、离子通道、特异反应性靶点（金属离子、表面活性物质蛋白、胃肠内容物）和核酸。二是细胞水平（参与细胞信号转导过程的生化反应及其他成分）。三是组织水平，如心脏等。四是系统水平，如心血管系统、消化系统等。
药物是通过多种机制从上述四个水平影响机体的生理功能和生化过程而产生药理作用。
1.通过受体产生药理学效应
大多数药物是通过和生物机体的大分子成分的相互作用，选择性地改变机体原有的生理或生化过程而产生药理学作用的。这些和药物发生相互作用的大分子多般是受体。受体是大多数药物的作用靶点，它与药物的相互作用是大多数药物产生药理作用的机制。
2.非受体机制产生药理学效应
（1）理化反应主要改变细胞周围的环境的理化性质。如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿。
（2）参与或干扰细胞代谢补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症。如：铁剂治疗贫血、胰岛素治疗糖尿病等。某些药物的化学结构与正常代谢物非常相似，可以参与代谢过程，但往往不能引起正常代谢的生理效果。以假乱真，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，这些称为伪品掺入，也称为抗代谢药。如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入肿瘤细胞DNA及RNA中干扰蛋白质合成而发挥抗恶性肿瘤作用。
（3）影响生理物质运转很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与、干扰这一环节可以产生明显药理效应。例如：利尿药，抑制肾小管交换而发挥排钠利尿作用。
（4）对酶的影响酶在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各种因素的影响，是药物作用的一类主要对象，如：新斯的明能竞争性抑制胆碱酯酶，奥美拉唑能不可逆性抑制胃黏膜h+-K+ATp酶（抑制胃酸分泌），尿激酶能激活血浆纤溶酶原，苯巴比妥能诱导肝微粒体酶，解磷定能使遭受有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活，而有些药物本身就是酶，如蛋白酶。
（5）影响核酸代谢如抗生素可作用于细菌核酸代谢而发挥杀菌或抑菌效应。
（6）作用于细胞膜的离子通道药物直接影响无机离子通道而影响其转运。
（7）影响免疫机制通过免疫增强药（左旋咪唑）或免疫抑制药（环孢霉素），以及免疫血清和疫苗等，影响免疫机制发挥疗效。
（8）非特异性作用指的是一些药物主要是通过吸附作用、沉淀作用、渗透压改变、酸碱中和、离子交换、氧化还原、络合反应以及水解、结合等理化反应发挥药理效应，作用机制较为简单。这类药物数量不多。如抗酸药（弱碱性物质）通过中和胃酸治疗溃疡病；甘露醇通过提高血管和肾小管内渗透压而发挥脱水和利尿作用；消毒防腐药致细菌蛋白变性作用。
2.3.2 受体理论
受体（receptor）从化学本质看，是一类存在于细胞膜上或胞浆内的介导细胞信号转导的功能蛋白质；从功能上看，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应；从存在部位看，它存在于细胞膜或细胞内，在体内各有特定的分布部位。根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干亚型，如肾上腺素受体分为α1、α2、β1和β2等亚型，其分布及功能都有区别。能与受体特异性结合的生物活性物质称为配体（ligand），也称第一信使。配体按来源分为内源性配体，如神经递质、激素、自体活性物质（如组胺等）；外源性配体，如药物、毒物。受体大分子中能与配体特异性结合的部位叫做受点（binding site）。受体通常由一个或数个亚基组成，配体只能与受体分子中互补的立体构型或活性基团相互识别，并与之结合，受体中这个识别和结合的部位就是受点。
药物与受体相互作用的学说有：
1.受体占领学说Clark于1933年提出药物对受体有“亲和力”（affinity），并以其亲和力和受体结合后产生效应，药物的效应和与受体的结合量成正比，称为受体占领学说（receptor occupation theory）。但是，受体占领学说不能解释为什么同一类药物或活性物质具有相似的亲和力，但却产生不同的最大效应。于是Ariens于1954年提出了“内在活性”（intrinsic activity）的概念，认为药物在占领受体后，其效应大小不仅取决于药物和受体的亲和力，同时还取决于药物的内在活性，从而完善了受体占领学说。受体与药物结合才能被激活并产生效应，效应的大小与药物占领的受体数量成正比；药物占领受体的数量与受体周围药物浓度以及单位面积或容积内受体总数成正比；当全部受体被占领时，药物效应达到最大。占领学说不能解释一些化学结构类似药物占领受体，如有的是激动药和阻断药；不能解释一些药物在产生最大效应时，靶器官尚有95%以上的受体未被占领的事实。此时未被占领的受体称为储备受体（spare receptor）。储备受体的存在使机体在较低的药物浓度时能产生很高效应，因而提高了机体对药物的敏感性。而且，拮抗药必须完全占领储备受体才能发挥其最大拮抗作用。
2.速率学说paton于1961年提出药物的效应还决定于药物与受体的结合速率和解离速率，与药物占领的受体数量无关，即速率学说（ratetheory）。激动剂解离速度快，拮抗剂解离速度慢，故拮抗剂可阻止激动剂与受体的结合；部分激动剂的解离速度介于两者之间。但是，速率学说不能解释药物与受体多种类型的相互作用。
3.二态学说二态学说（two statetheory），亦称为变构学说（allosteric theory），认为受体存在两种状态，一是无活性的静息态（R）；另一是有活性的活化态（R），两者呈动态平衡。激动药与R结合产生效应，并促进R向R转化；拮抗药与R的亲和力高，产生拮抗作用，与激动药同时存在时，其拮抗作用取决于激动药-R与拮抗药-R两种复合物的相对比例，前者多，拮抗作用小；后者多，拮抗作用大。部分激动药与R及R均具有亲和力，因此既可和R结合产生轻微的激动受体的作用，又可与R结合部分阻断激动药或内源性活性物质的作用。
2.3.3 药物与受体结合的特点
1.药物（配体）与受体结合具有可逆性。结合与解离处于动态平衡，解离后药物分子未变，也可再与受体结合。
2.药物（配体）与受体结合有高度的特异性，这种特异性决定于结构和空间构象的专一性，产生特定的生理效应，而不被其他生理信号干扰。
3.药物（配体）与受体结合有高度的亲和力和高灵敏性，低浓度的配体就可激活受体。反应灵敏主要依赖后续的信号转导系统，包括细胞内第二信使的放大、分化和整合功能。
4.药物（配体）与受体结合具有饱和性与竞争性，受体数目有限，受体分子在细胞中含量极微，当配体浓度过大时，受体最大结合率不再随配体浓度增加而增加。作用于同一受体的配体之间存在竞争结合现象。
5.药物（配体）与受体结合产生效应，配体须具有内在活性。
2.3.4 作用于受体的药物分类
药物与受体结合，其效应取决于两方面的条件，即亲和力（affinity）和内在活性（intrinsic activity）。亲和力或称效价强度是指药物与受体结合的能力大小，可用亲和力指数pD2来衡量，pD2的含义是引起最大效应的一半时（50%效应）所需的药物浓度的负对数，其值与亲和力成正比。内在活性，或称效能（efficacy，Emax），是指药物产生最大效应的能力。亲和力与内在活性不一定平行，当内在活性相等时，药物的强度取决于亲和力的大小。当亲和力相等时，药物的效能取决于内在活性的大小。根据药物与受体结合后可产生的不同效应，可将药物分为激动药和拮抗药（阻断药）。
1.激动药（agonist）与受体有亲和力，本身又有内在活性的药物。依其内在活性的大小，激动药又可分为完全激动药（fullagonist）和部分激动药（partial agonist）。如假定完全激动药的内在活性为1（即α=1），则部分激动药的内在活性0<α<1。部分激动药和受体结合的亲和力不小，但内在活性有限，量效曲线高度较低，与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到Emax时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争受体而呈拮抗关系。此时激动药必须增加浓度方可达到最大效能，可见部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。
2.拮抗药（antagonist）与受体有亲和力，但缺乏内在活性（α=0）的药物。因无内在活性，本身不产生作用，但占据受体阻断了激动药的效应，故表现出与激动药相反的作用。如纳洛酮是阿片受体的拮抗药。
根据拮抗药与受体结合的性质的不同又可将其分为竞争性拮抗药（competitive antagonist）和非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）。
竞争性拮抗药可与激动药相互竞争与受体结合，产生竞争性抑制作用，使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应Emax不变，它说明，在竞争性拮抗药存在的情况下，可通过增加激动药浓度的方法使激动药效应恢复到原先单用激动药时的水平，保持最大效应不变，这是竞争性抑制的重要特征，也是区分竞争性与非竞争性抑制的常用方法。竞争性拮抗药与受体亲和力的大小通常用拮抗参数pA2来衡量，pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗强度。其含义是在竞争性拮抗药存在时，若两倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药的效应，则所加入拮抗药摩尔浓度的负对数值就是pA2值。竞争性拮抗药的pA2值越大，其拮抗作用越强。
非竞争性拮抗药存在时，可使激动药与受体的亲和力与活性均降低，不仅使激动药的量效曲线右移，也使最大效应Emax下降，因为非竞争性拮抗药与受体的结合比较牢固，解离较慢或与受体形成不可逆的结合而引起受体构型改变，导致激动药与受体的亲和力下降，最大效应下降，即使增加激动药的浓度也不能使量效曲线的最大效应达到原先的水平。
2.3.5 受体类型
1.含离子通道的受体又称直接配体门控通道型受体。存在于快速反应细胞膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制。N-乙酰胆碱受体，GABA受体，甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体均属这一类型。
2.G-蛋白耦联受体G-蛋白是鸟甘酸结合调节蛋白的简称。一个受体可激活多个G-蛋白，一个G-蛋白可以转导多个信号给效应器，调节许多细胞功能。这一类受体最多，数10种神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导其细胞作用，如肾上腺素、多巴胺、5-hT、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素类及一些多肽激素等受体。
3.具有酪氨酸激酶活性的受体这一类存在于细胞膜的受体胞内部分有酪氨酸激酶活性。能促其活性的受体本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用。促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白质合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子的受体属该类型。
4.细胞内受体甾体激素受体、甲状腺素等受体存在于细胞内，与相应配体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露于DNA结合区段，进入细胞核识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及某种活性蛋白增生。所触发的细胞效应很慢，需若干小时。
2.3.6 第二信使的细胞内信号转导
生物信号转导的基本过程是将细胞外的信号［激素、递质和细胞因子等信号分子即第一信使（first messengers）］传递到细胞内，使之产生生理效应。将作用于细胞外的信息传递到细胞内，使之产生生理效应的细胞内信使分子即第二信使（second messenger）。第二信使都是小的分子或离子。细胞内有五种最重要的第二信使：cAMp、cGMp、1，2-二酰甘油（diacylglycerol，DAG）、1，4，5-三磷酸肌醇（inositol1，4，5-triphosphate，Ip3）、Ca2+。其作用方式一般有两种：①直接作用。如Ca2+能直接与骨骼肌的肌钙蛋白结合引起肌肉收缩；②间接作用。这是主要的方式，第二信使通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起细胞效应。第二信使在细胞信号转导中起重要作用，它们能够激活级联系统中酶的活性，以及非酶蛋白的活性。第二信使在细胞内的浓度受第一信使的调节，它可以瞬间升高、且能快速降低，并由此调节细胞内代谢系统的酶活性，控制细胞的生命活动，也控制着细胞的增殖、分化和生存，并参与基因转录的调节。
2.3.7 受体调节
受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换，处于动态平衡状态。其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理、病理及药理因素的影响而发生变化，称为受体调节（receptor regulation）。受体调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素。根据调节效果可分为：①向上调节（up regulation）时，受体数量增加，亲和力加大及效应力加强。在连续应用拮抗药后受体会向上调节，反应敏化。如长期应用β-肾上腺素受体拮抗药后，受体会向上调节，突然停药时会出现反跳反应。②向下调节（down regulation）时，受体数量减少，亲和力减弱及效应力降低。长期应用激动药会使相应受体向下调节，反应性下降。具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞而数目减少。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏（receptordesensitization）。如N2-ACh受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏现象，其发生原因就是由于受体蛋白构象发生改变，钠离子通道不再开放所致。β-肾上腺素受体脱敏时不能激活腺苷酸环化酶（AC）是因为受体与G-蛋白亲和力降低等原因所致。
药物代谢动力学
本章要点
药物跨膜转运方式有被动转运、主动转运和膜动转运。被动转运包括简单扩散、滤过和易化扩散。主动转运为逆差转运，需要载体和消耗能量，载体有饱和现象。药物体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄。膜动转运包括胞饮和胞吐。药物的给药途径、理化性质、吸收环境等影响药物的吸收。影响药物分布的因素有血浆蛋白结合率、局部器官血流量、体内屏障、组织亲和力和体液ph等。药物经代谢可灭活、活化或产生毒性。肝药酶是重要而易受药物诱导或抑制的药物代谢酶。肾脏排泄是药物排泄的主要途径。药代动力学的基本参数有生物利用度、表观分布容积、清除率、消除半衰期等，对控制药物制剂质量、指导临床合理给药等有重要意义。
药物代谢动力学（pharmacokinetics）是研究药物在体内的过程，即药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）及其随时间而变化的动态规律。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称为药物转运（transportation of drug）；药物代谢又称药物生物转化（biotransformation）；药物的代谢和排泄合称药物的消除（elimination）。
3.1 生物膜
生物膜的结构与功能
生物膜（biomembrane）是指构成细胞的所有膜的总称。可分为两种：一种处于细胞质外面的一层膜叫质膜；另一种是处于细胞质中构成各种细胞器的膜，叫内膜（endomembrane）。质膜可由内膜转化而来。生物膜由蛋白质、脂类、糖、水和无机离子等组成。生物膜的主要成分是脂质（磷脂胆固醇和糖脂）和蛋白质，是一种不对称和不均匀、流动性镶嵌式脂质双分子层结构。特点在于：①具有流动性的磷脂双分子层构成了膜的基本支架，但一般仅允许同一分子层内的脂质分子横向运动，相互交换位置；②蛋白质分子（包括：识别蛋白质、酶、受体蛋白质、转运蛋白质、离子通道和细胞骨架蛋白等，以α-螺旋或球形蛋白质形式存在）。有的镶嵌在磷脂分子层表面，有的则部分或全部嵌入磷脂双分子层中，有的横跨整个磷脂双分子层，大多数蛋白质分子可以运动。细胞膜所具有的各种功能，在很大程度上决定于膜上蛋白质的功能；细胞和周围环境间进行物质、能量和信息交换，也大都与膜上的蛋白质分子有关。③细胞膜外表，有一层由细胞膜上的蛋白质与糖类结合形成的糖蛋白，叫做糖被（糖被与细胞识别、胞间信息交流等有密切联系，如作为抗原决定簇、受体的可识别区等）。
生物膜的结构特性是流动性，功能特性是选择透过性。生物膜的结构和功能是相适应的：
（1）细胞膜的内外均为水环境，磷脂分子构成疏水端相对亲水端朝向水环境的双分子层，有利于细胞膜内外进行正常的物质交换。磷脂分子相互之间不连接，磷脂分子中的2分子脂肪酸总有一个是不饱和的链，因此脂肪酸长链在双键处发生弯折。当分子旋转时会使相邻分子发生位移，有可能形成一个瞬间的缝隙，为物质扩散创造了机会，而且分子始终处于运动中，因而使细胞膜呈液态流动状。细胞膜流动性对细胞正常的生命活动是至关重要的：水分子等细胞所需的小分子能自由进出细胞；被选择吸收的大分子可通过膜动方式进出细胞。如果流动性下降过多，细胞膜黏度增加，附着其上的酶将会失去活性，细胞膜的各种活动将难于进行。
（2）离子或有些小分子等不能直接透过细胞膜，但它们能与膜上某些蛋白质发生作用，导致相关蛋白质分子发生临时性改变。这些蛋白质会出现临时“隧道”或发生穿膜运动，使相应的离子或小分子有机会通过细胞膜。膜上的这些蛋白质分子被称作载体，是专一运输特定物质的工具，细胞膜的选择性就是由其上的蛋白质载体决定的。有的膜蛋白能催化与膜有关的生化反应；有的膜蛋白则是激素或其他活性物质的受体。膜蛋白是膜功能的主要体现者，不同膜上的蛋白质的具体种类是不同的，所以其生理功能也不同，如叶绿体膜、线粒体膜、内质网膜等。
3.2 药物的跨膜转运
药物在体内转运必须通过组织细胞所组成的膜，如胃肠道黏膜、毛细血管壁等细胞膜而进入细胞内；又通过细胞器膜如线粒体膜、溶酶体膜，进入细胞器。药物通过生物膜进行跨膜转运，其方式主要有被动转运（passive transport）、主动转运（active transport）和膜动转运（cytosis transport）。
3.2.1 被动转运
被动转运是指药物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运。药物的被动转运速率取决于膜两侧的药物浓度梯度、药物在膜脂质内的溶解度和膜通透性等。被动转运不耗能，特点：①不需载体；②不消耗能量，即不消耗ATp；③转运时无饱和现象；④不同药物转运时无竞争性抑制现象；⑤膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平。它包括简单扩散（simple diffusion）、滤过（filtration）和易化扩散（facilitated diffusion）。
1.简单扩散简单扩散即药物从浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧（顺浓度差），其转运速度与膜两侧的浓度差成正比。
药物的理化性质可影响扩散过程。药物脂溶性大、极性小者（如巴比妥类等）易于通过生物膜。药物多是弱酸或弱碱，它们在体液中可部分解离，解离型极性增大、脂溶性小，难以扩散；部分非解离型则易于扩散。所以，药物的解离度对简单扩散影响很大。药物解离度可用henderson-hasselbach公式表达，式中pKa是药物解离常数（Ka）的负对数值。
弱酸性药物 弱碱性药物
hA = h+ + A- Bh+ = h+ + B
Ka = ［ h+ ］ ［ A-］ / ［hA］ Ka = ［ h+］ ［B ］ / ［ B h+ ］
pKa = ph + lg （［hA］/ ［ A-］）pKa = ph + lg （［B h+］/ ［B ］）
［hA］/ ［ A-］ = lg-1 （pKa－ph） ［B h+］/ ［B ］ = lg-1 （pKa – ph）当ph = pKa时，［hA］ = ［ A-］或［Bh+］ = ［B ］，pKa等于弱酸性药物或弱碱性药物解离50%时体液的ph值。药物有其特定的pKa值，可见体液的ph值决定药物分子的解离度，是影响药物跨膜被动转运的一个重要因素。离子障（ion trapping）：非离子型药可自由穿透，而离子型药被限制在膜的一侧。离子型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运。大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。离子障与吸收有关，可以理解为“酸酸易吸收，酸碱难吸收”。多数药物以简单扩散方式通过细胞膜；分子量小、脂溶性高、极性小的药物易透过细胞膜。
2.滤过滤过是指在膜两侧流体静压或渗透压差影响下，直径小于膜孔、水溶性的极性或非极性药物向低浓度侧转运的方式。滤过是有外力促进的扩散，如肾小球滤过等。
3.易化扩散又称载体转运（carrier transport），是指通过膜上某些载体如通透酶（permease）等帮助而促进扩散的一种转运方式。易化扩散比简单扩散快，不耗能，顺浓度差，载体有饱和现象，类似物间与同一载体结合有竞争性抑制作用。如葡萄糖进入红细胞需要葡萄糖通透酶帮助转运。
3.2.2 主动转运
主动转运又称逆流转运（countercurrent transport），是指药物可从低浓度（或低电位差）一侧转运到较高的一侧的逆差转运。特点：①需载体，载体对药物有选择性；②需耗能，抑制能量产生的药物可抑制主动转运；③有饱和现象（受载体转运能力的限制），如两种药物由同一种载体转运则有竞争抑制关系；④有竞争性抑制现象。
3.2.3 膜动转运
大分子物质或液态蛋白质的转运伴有膜的运动，故称膜动转运。通过生物膜的内陷被吞噬而进入细胞内，称胞饮（pinocytosis）；从细胞内通过膜的运动转运到细胞外，称胞吐（exocytosis）或胞外排。
3.3 药物的体内过程
3.3.1 药物的吸收
药物的吸收（absorption）是指药物从用药部位进入血液循环的过程。静脉注射（intravenous，iv）使药物直接进入血循环，没有吸收过程。药物吸收快慢和多少与药物的物理化学性质、剂型、给药量、给药途径、吸收环境等密切相关。一般情况下，不同途径给药的吸收快慢顺序为：腹腔注射＞吸入＞直肠＞肌肉注射＞皮下注射＞口服或舌下＞皮肤。
1.胃肠道吸收口服（per os）给药是最常用的给药途径。药物从胃肠道吸收多是被动转运。胃液ph约0.9～1.5。弱酸性药物如巴比妥类，在胃液中非解离型多而易于吸收。弱碱性药物在酸性胃液中解离型多故较难吸收，主要在小肠内被吸收。小肠是药物吸收的主要部位，小肠表面有绒毛，吸收面积大。肠腔内ph约4.8～8.2。弱酸性药物和弱碱性药物在肠道非解离型多而易吸收。酸碱性较强的药物在胃肠道已解离的则吸收较难。硫酸钡口服不溶解、不吸收，可用于胃肠造影。胃排空、肠蠕动快慢等均可影响口服吸收。
药物吸收后经门静脉进入肝脏。有些药物首次通过肠黏膜及肝脏就发生转化，减少进入体循环的量，药效降低，叫做首关效应（first-pass effect）。舌下（sublingual）或直肠（per rectum）给药吸收也较迅速，可避免首关效应。如硝酸甘油的首关效应显著，口服疗效差，故舌下给药。胃肠道给药特点：①方便有效；②吸收较慢，欠完全；③不适用于易在胃肠道破坏、对胃刺激性大的、首关消除多的药物；④不适用于昏迷、婴幼儿又不能口服的患者。
2.注射后吸收肌肉注射（intramuscular，im）及皮下注射（subcutaneous，sc）药物一般较口服吸收快。药物吸收速度常与注射部位的血循环与药物剂型有关。肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，则肌注比皮下注射吸收快。局麻药注射至身体局部而发挥作用，在其溶液中加入少量肾上腺素收缩血管则可延缓局麻药的吸收而延长局麻药的作用。药物的水溶液剂型则吸收快。
3.呼吸道吸收气体及挥发性药物如全身麻醉药经肺泡膜而吸收入血。气雾剂（aerosol）可将药液雾化为直径不同的微粒，到达细支气管或肺泡而吸收。如异丙肾上腺素气雾剂可用于治疗支气管哮喘。
此外，脂溶性药物可经皮肤缓慢吸收。药物与促皮吸收剂制成贴皮剂，以达到局部或全身疗效，如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。
3.3.2 药物的分布
药物的分布（distribution）是指药物吸收后随血液循环转运到组织器官的过程。大多数药物在体内的分布是不均匀的。影响药物分布的因素有：
1.与血浆蛋白质的结合药物进入血循环后与血浆蛋白结合，其结合率大小是影响药物在体内分布的一个重要因素。药物分布至作用部位，必须透过不同的屏障，如毛细血管壁，脂溶性或水溶性小分子易于透过，而分子大、解离型药物较难透过。药物与血浆蛋白结合的特点及意义：①游离型药物可以通过生物膜转运到作用部位而产生药理作用，而结合型药物的药理活性暂时消失，暂时“储存”于血液中；②大多数药物与血浆蛋白的结合是可逆的，多与白蛋白结合。而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。③有利于药物继续吸收，影响被动转运；但不影响主动转运过程。竞争置换现象意义：①两个药物能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，使游离型（有活性）药物浓度增加，导致中毒；②与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿核黄疸症。③注射白蛋白可与药物结合而影响疗效；血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，易发生毒性反应。
2.局部器官血流量吸收的药物通过血循环迅速向全身组织器官输送，血流量大的器官如肝、肾、脑、心等迅速达到较高浓度和动态平衡。药物先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布（redistribution）。如硫喷妥脂溶性高，首先分布到血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，麻醉效应很快消失。
3.体内屏障脑是血流量较大的器官，但脑组织中药物浓度一般较低。这是由于血脑屏障（blood-brain barrier）所致。血脑屏障由血—脑、血—脑脊液及脑脊液—脑三种屏障组成，主要由前两者起屏障作用。脑组织毛细血管内皮细胞间紧密连接，基底膜外有星状胶质细胞包围。物质转运以主动转运和脂溶扩散为主。葡萄糖可易化扩散。水溶性和极性大的药物难通过血脑屏障。治疗脑膜炎时，可考虑选用能进入脑脊液的磺胺嘧啶。将母体与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，即胎盘屏障（placental barrier）。非解离脂溶性高的药物易通过胎盘。孕妇用药时须考虑药物是否能穿透胎盘屏障。妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。
此外，组织亲和力和体液ph 也是影响药物分布的因素。有些药物有特殊的组织亲和力，如碘浓集于甲状腺中。汞、锑、砷等在肝、肾中沉积较多，在中毒时这些器官常首先受害。有些药物可分布至脂肪、骨质等组织形成储库。细胞内液ph（约7.0）略低于细胞外液ph（约7.4）。弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高。巴比妥类弱酸性药物中毒时，用碳酸氢钠碱化血液及尿液，可使脑组织细胞中药物向血浆转移并加速从尿排泄，这是重要救治措施之一。
3.3.3 药物的代谢
药物在体内发生化学结构的变化，即为药物的代谢（metabolism）或生物转化。肝脏是药物体内代谢的主要器官，其次是肠道、肾等组织。
1.药物代谢反应和意义多数药物都要经过不同程度的结构变化，主要通过Ⅰ相反应如氧化、还原或水解等反应及Ⅱ相反应如结合反应进行。经过Ⅰ相反应，在药物分子结构中引入或暴露出极性基团（如—Oh、—Ch3、—Nh2、—Sh），然后与内源性葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸、谷胱甘肽或乙酰基等结合。每种药物在体内的转化过程可不同。
药物经过代谢后，其药理作用减弱或失去，称为灭活（inactivation）。而有的药物需经过体内代谢才有药理效应，称为活化（activation）。需活化才有药理效应的药物称为前药（prodrug）。有的药物经代谢后产生毒性反应。作为外来物质而吸收进入体内的药物极性较低，经代谢后可转化为极性高、水溶性代谢物而利于排出体外。
2.药物代谢酶和特点药物的转化需要相应的酶催化。肝脏微粒体酶系是药物生物转化的主要酶系，简称肝药酶。其中主要的氧化酶系是细胞色素p-450（cytochrome p 450，CYp 450）酶系。微粒体内还存在水解酶及葡萄糖醛酸转移酶等酶。CYp450酶系是一个超级大家族，可依据家族、亚家族和酶个体3级进行分类。家族、亚家族分别用阿拉伯数字和大写英文字母表示，同一亚家族的酶则根据被鉴定顺序用阿拉伯数字编序，如CYp1A2，1代表家族，A代表亚家族，2代表A亚家族中的第2个单一酶。用CYp表示酶蛋白，用CYp表示CYp酶蛋白的基因，如CYp1A2是基因CYp1A2的产物。CYp450酶系的催化作用需要分子氧、辅酶Ⅱ及辅酶Ⅰ。
肝药酶的特点：①选择性低，能与许多种药物起反应；②酶活性有限，有饱和性，药物间易发生竞争性抑制；③酶活性的个体差异大；④易受药物的诱导或抑制。增强肝药酶系统活性的药物称肝药酶诱导剂，如苯巴比妥等可诱导肝药酶，加速自身和其他药物的生物转化，使机体对其产生耐受性，使药物效应减弱；抑制肝药酶系统活性的药物称肝药酶抑制剂，如西咪替丁等抑制药酶系统活性，使其他药物效应增强。肝功能不良时，影响药物代谢，易发生药物蓄积。所以，肝脏患者用药须注意选择药物并掌握剂量。
3.3.4 药物的排泄
体内药物及代谢物经排泄或分泌器官而排出体外的过程称为药物的排泄（excretion）。
1.肾脏排泄肾脏是主要排泄器官。药物主要经肾脏排泄。多数游离型药物及代谢物能通过肾小球滤过进入肾小管。随着原尿水分回收，药物浓度逐渐升高。在肾小管，极性低、脂溶性大的药物可顺浓度差向血浆扩散而重吸收。极性高、水溶性的药物和代谢物重吸收少而排出多。碱化尿液可使弱酸性药物在尿中解离增多，酸化尿液使弱碱性药物解离增多，从而再吸收减少，加速其排泄。如巴比妥类中毒，用碳酸氢钠碱化尿液，使其解离增多而加速从尿排泄。
有些药物在近曲小管由载体转运分泌入肾小管而排泄。弱酸性和弱碱性药物在此处由相应两类载体转运，同类药物间可发生竞争性抑制。如丙磺舒抑制青霉素主动分泌，使青霉素排泄减慢，药效延长并增强。
2.胆汁排泄有些药物自胆汁排泄，有载体参与，属主动转运过程。有些药物在肝脏结合后排入胆囊，随胆汁到达小肠后被水解，游离型药物被小肠吸收，由门静脉重新进入体循环，称为肝肠循环（hepato-enteral circulation）。如洋地黄毒苷在体内有肝肠循环，可使药物作用时间延长。
3.其他途径排泄乳汁ph略低于血浆。某些弱碱性药物可从乳汁排泄。如少量吗啡可从乳腺排出，可能引起婴儿中毒，故哺乳妇女禁用。此外，药物也可自唾液及汗液排泄。肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出气中乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便方法。粪中所排泄的药物多数是口服未被吸收的药物。
3.4 药物代谢动力学基本概念
3.4.1 药—时曲线
药物的体内过程是一个连续动态过程。在药物给药后的不同时间采血，测定其血药浓度，以纵坐标代表血药浓度，横坐标代表给药后时间，描点作图，绘出药物的血药浓度—时间曲线（drug concentration-time curve），简称药—时曲线（drug concentration-time curve）。
血管外给药的药—时曲线最高点的血药浓度称药峰浓度（peak concentration，Cmax），从开始给药到Cmax所需的时间为达峰时间（peak time，Tpeak）。在药—时曲线的上升段，药物以吸收、分布为主；在药—时曲线的下降段，药物以消除为主。药—时曲线实际反映药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态综合过程。
从血药浓度与药效间关系看，动态综合过程可分潜伏期（latent period）、持续期（persistent period）和残留期（residual period）。潜伏期是从给药到开始起药效的时间段，静脉注射给药一般无潜伏期，潜伏期的长短主要与药物吸收的快慢和给药途径有关。持续期指血药浓度在有效浓度范围内的时间段，主要与药物吸收与消除有关。残留期指血药浓度已降到有效浓度以下，而未完全消除的时间段，主要与药物消除有关。
药—时曲线下面积（area under concentration-time curve，AUC）是药—时曲线与纵坐标所围成的区域面积。AUC值与吸收进入体循环的药量成正比。常被用于评价药物制剂的生物利用度。
3.4.2 生物利用度
生物利用度（bioavailability，F）是度量药物制剂中活性成分进入体循环的相对量及速度的一种指标。生物利用度一般用吸收百分率表示，即F=（吸收入体内药量/用药剂量）×100%。静脉注射的药物全部进入体循环，F等于100%。其他途径给药由于吸收不完全等因素，F可能小于100%。
如通过测定某药制剂口服的AUC与该药静脉注射的AUC比值，可得其绝对生物利用度，即F绝对= （AUCpo/ AUCiv） ×100%。而测定某药制剂的AUC与某参照制剂的AUC比值，可得相对生物利用度，即F相对 = （AUC某制剂/ AUC参照制剂） ×100%。同一药物的不同制剂由于赋形剂、工艺等不同，其生物利用度可有较大差异。甚至不同厂家生产的同一药物制剂其生物利用度也有差异。所以，生物利用度是药物制剂重要的质量控制指标。生物利用度的意义：①评价药物吸收程度；②绝对生物利用度用来评价同一种药物不同给药途径的吸收程度；③相对生物利用度用来评价不同厂家同一制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况是否相近或等同。
3.4.3 表观分布容积
表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）是指药物在体内分布达动态平衡时，体内药量A与血浆浓度C的比值，Vd =A/C0。Vd值仅是一种比例关系，并非代表药物在体内分布的真正容积。Vd是重要的药代动力学参数，Vd的意义：①推测药物在体内分布情况。如一个70kg体重的正常健康人：血浆容量约有3L，血容量5.5L，细胞外液12L，总体液容量42L。如Vd=5L左右，药物大多分布于血浆；Vd=10～20L，药物分布于全身体液中；Vd=40L，药物分布于全身组织器官；Vd＞100L，药物集中分布到某个器官内（蓄积）。Vd数值的大小由药物的理化性质决定：高亲脂性药物：Vd 280～1050L，远大于体液总量；亲水性药物：Vd值小，多主要集中在血液，难以透过血管壁或有较高的血浆蛋白结合率。②推测药物排泄速度。一般来说，Vd小的药物排泄较快，在体内存留时间短；反之亦然。
3.4.4 清除率（clearance）
清除率（clearance，CL）是指单位时间内有多少容积血浆中的药物被清除干净，单位为mL/min或L/h，或按体重折算。清除率是反映药物被清除的一个重要指标，反映肝、肾功能。血浆总清除率为肾清除率和肝清除率的总和。CL=k×Vd。临床意义：①CL反映药物消除状况，肝肾功能损害时CL下降。②肝清除率大，首关消除多，生物利用度小；肝清除率小，首关消除少，生物利用度大，但较易受肝功能、酶促、酶抑影响。③自肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能影响。
3.4.5 药物消除方程及消除半衰期
体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化。血药浓度随时间变化的规律可用微分方程表示：
dC/dt = －kC n
公式中dC/dt为消除速率；C为药物浓度，常用血浆药物浓度；t为时间；k为消除速率常数；负号表示药物浓度随时间变化而下降；n决定消除的动力学类型，如n = 0，为零级动力学 （zero order kinetics），n =1，为一级动力学 （first order kinetics）。
1.一级动力学消除一级动力学消除方程式为：
dC/dt = －kC
一级动力学消除速率与血药浓度成正比，单位时间内消除恒定比例的药物（恒比消除）。其曲线在半对数坐标上呈直线，称线性动力学。大多数药物呈一级动力学消除。一级动力学消除的特点：①当体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的能力之内，此时药物按恒比消除；②时量曲线用普通坐标时为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线；③t1/2恒定；④一次用药后，通常停药时间达到5个t1/2，药量消除96%以上，可以认为药物已经基本消除。
2.零级动力学消除零级动力学消除方程式为：
dC/dt = －k0或 Ct= C0－k0t
C0为初始血药浓度，Ct为t时的血药浓度，k0为零级动力学消除速率常数。零级动力学消除为单位时间内消除恒定量的药物（恒量消除）。少数药物按零级动力学消除。零级消除动力学的特点：①当体内药物浓度较高，超过了代谢排泄的能力范围，机体只能按最大量即恒量消除；②时量曲线用普通坐标时为直线，纵坐标用对数时则为曲线；③ t1/2 不恒定；④一次用药后，药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长。
3.非线性动力学消除有些药物如阿司匹林、苯妥英钠等，在大剂量给药时为零级动力学消除，当血中浓度降到常用剂量时则呈一级动力学消除。此混合型消除为非线性动力学（non-linear kinetics）消除。
4.药物消除半衰期药物消除半衰期（half-life time，t1/2）通常指血药浓度下降一半所需的时间，即血浆半衰期。消除半衰期的意义：①药物作用维持时间长短分类的依据；②确定给药间隔时间；③预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速静脉滴注或分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度；④预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到5个半衰期，药量消除96%以上即达到基本消除。
一级动力学消除的药物，t1/2 = 0.693/k，与给药后血药浓度无关，t1/2为恒定值。
零级动力学消除的药物，t1/2 = 0.5 C0/k0，t1/2不是固定值，受血药浓度影响，剂量加大或浓度增高，则t1/2延长。
t1/2是反映体内药物消除速率的重要参数，是临床确定给药间隔的重要依据，t1/2长则给药间隔长。一次给药后约经5个t1/2，可预测体内药物基本消除。连续恒速给药约需5个t1/2，可基本达到稳态血药浓度。
3.4.6 房室模型
房室模型用于描述药物体内过程的动力学规律，用数学方程式模拟的一种模型。它假设机体为一系统，按动力学特点分为若干个房室或隔室（compartment）。以一室模型和二室模型为常见。
1.一室模型给药后，药物一进入血液循环，即均匀分布至全身各部位达到平衡，因而把身体视为一个房室，药物从此室消除，即一室模型。
2.二室模型二室模型把机体分为两个房室，即视机体由中央室和周边室组成。如给药后吸收的药物首先分布到血流量丰富的器官组织如肝、肾、心、脑等，其中的药物浓度和血液中药物浓度迅速达平衡，这些器官组织可视为一个中央室；然后再缓慢分布到血流量较少的肌肉、脂肪、皮肤等组织，这些组织为周边室。药物在中央室和周边室间可相互转运，药物从中央室消除。
房室模型虽与器官血流量等有一定联系，但与实际解剖部位无关。对一个具体药物划分房室模型，现可由计算机有关程序对药—时曲线进行计算拟合而得，并得出相应动力学参数。房室模型的划分具有相对性。
3.4.7 多次用药的药—时曲线和稳态血药浓度
按照一级动力学规律消除的药物在多次给药时，随着每次给药，体内药量逐步增多，其药—时曲线为一锯齿形逐步上升曲线，当给药量和消除药量达相等时，体内药物总量不再增加而达到相对稳定状态时，药物的锯齿形药—时曲线将在某一水平范围内波动，即此时血浆药物浓度相对地稳定在一定水平范围内，称为稳态血浆浓度（steady-state plasma concentration，Css）或坪浓度（plateau concentration）。①Css的高低取决于每次给药的剂量。②静脉恒速滴注时量曲线平滑上升达Css；分次给药可使Css随吸收、分布和消除的过程有明显的上下波动。曲线波动的大小与给药间隔时间有关。③不论恒滴还是分次给药，在达到Css后，如中途改变给药速度或给药量，则需再经5个t1/2才能达到新的Css。
稳态浓度的意义：①调整给药剂量的依据。当治疗效果不满意或发生不良反应时，可通过稳态浓度对给药剂量加以调整，其公式RA（调整）=Css（需要的）×RA（现用的）/Css（已达到的）；②制订理想给药方案的依据。
维持量：以等量等间隔方式补充在给药间隔内消除的药量，从而维持稳态浓度。分次用药时，Css有高、低限波动。Css的高、低与剂量成正比。如恒量给药时，以药物的t1/2为间隔时间，经过4～5个t1/2才达到Css；如首次服用负荷量（loading dose，首次用药就能达到稳态血药浓度的首次剂量）即剂量为维持量（maintenance dose）的两倍，然后再给予维持量，则可迅速达到Css。如临床用药时对于安全范围大的药物，采用首次剂量加倍，可以提前达到稳态治疗浓度，很快产生所需的疗效。
李乐主编《药理学》