转载:心脏起搏器的一次革命性进化——经导管植入无导线心脏起搏器

在调研微创收购LivaNova CRM业务的过程中,发现有国外媒体评论说LivaNova退出CRM业务领域的一个原因是不掌握最先进的无导线起搏技术,因此对经导管无导线起搏器展开了系统调研。文中可能有很多不正确的地方,希望与行业专家探讨。       

   世界第一例植入式心脏起搏器于1958年得到临床应用,其后半个多世纪来心脏起搏器技术在小型化、长寿命及多腔起搏等领域得到了迅猛发展。作为目前治疗包括心动过缓在内诸多心脏疾病的唯一有效手段,其临床效果得到了医生和患者的广泛认可,在全球挽救了数百万患者的生命。

      植入式心脏起搏器是由脉冲发生器和电极导线组成,电极导线通过静脉送入右心室,另一端与埋植在胸部皮下的脉冲发生器相连(图1)。但在长期的临床应用中发现,这种脉冲发生器-电极导线结构容易导致一系列并发症的出现,主要包括血气胸、三尖瓣反流、电极导线脱位、穿孔、电极导线断裂、栓塞以及起搏器囊袋破溃、感染等,其综合发生概率约为1/8。基于上述原因,无导线心脏起搏技术应运而生。

                                                           图1 心脏起搏器的进化史

1. 经导管无导线心脏起搏系统简介

    无导线起搏器是集脉冲发生器与起搏电极于一体的新型起搏器,无需静脉植入心内膜导线,而是以微缩胶囊的形式通过股静脉经导管植入患者的心腔内,因此也无需皮下切口和囊袋。凭借结构高度集成的一体化设计,无导线起搏器的体积和重量可缩小至原来的1/10左右(图2),其功能却与传统的心室单腔起搏器无异,同样具有频率应答及自动阈值管理等功能。无导线心脏起搏器的出现,彻底颠覆了传统起搏器的植入方式,是继血管支架和心脏瓣膜(TAVI)后的又一款经导管微创植入心血管产品,绝对称得上是心律管理领域的革命性进化。

                                      图2 经导管无导线起搏器与传统起搏器外观照片

       虽然无导线起搏器具有极其大胆和颠覆性的设计理念,但令人难以置信的是第一款无导线起搏器居然在1970年就由美国几位临床医生发明出来了(图3),不但植入方式(经导管植入)和固定手段(金属尖叉)与目前上市的产品几乎无本质差别,而且更为超前的是采用了核电池作为能源供应,真正可实现永久植入。作为多学科交叉、医工融合的产物,这枚小小的无导线起搏器集材料学、化学、电学、精密机械加工和医学领域的等众多科技成果于一身,用半个世纪的超前向我们展示了美国无与伦比的综合科技领先水平。

                            图3 无导线心脏起搏器的设计图、实物及植入方式示意图(1970年)

2. 全球已上市的经导管无导线心脏起搏器

     到目前为止,全球仅有两款无导线起搏器上市销售,分别是St. Jude公司的Nanostim无导线起搏器和美敦力的Micra经导管起搏系统(Transcatheter Pacing System, TPS)(图4)。

                                                  图4 Micra和Nanostim无导线起搏器外观照片

2.1 Nanostim起搏器

      Nanostim起搏器最早由成立于加州Sunnyvale的Nanostim公司推出,在2013年获得CE认证后被St. Jude公司以1.23亿美元收购。随着雅培收购St. Jude, Nanostim无导线起搏器已成为雅培心律管理产品线中的一员。该起搏器呈棒状,大小约为7号电池,由可操纵导管经股静脉植入到右心室心尖部。Nanostim起搏器虽然体积小,但寿命却不短于普通起搏器,在100% 起搏时可达9.8年。需要指出的是,虽然已在欧洲市场销售4年多,但该起搏器目前尚未获得美国FDA上市许可。

2.2 Micra起搏器

     Micra微型无导线起搏器由Medtronic公司内部独立开发,其重量仅有0.8g,是目前全球最小的心脏起搏器,同样通过股动脉经导管植入右心室心尖(图5)。Micra TPS研究于2013年12月9日在奥地利成功入选第一例患者并手术成功,在全球50个临床中心 719名患者的临床实验中,注射成功率达到99%,没有人出现感染症状;六个月后,患者发病的几率比起以往减少了51%。美国FDA已于2016年4月批准了Micra产品的上市,美敦力也成为美国市场上唯一一家拥有无导线起搏器的医疗器械巨头。

                                                 图5 Micra无导线起搏器植入过程示意图

     表1总结了两款产品的主要性能参数指标。可以看到,两者无论是体积、重量、还是起搏方式及电池寿命都几乎一致;主要差别在于固定方式,Nanostim通过末端的螺纹结构旋入心室内壁,而Micra则通过自膨胀的尖叉爪型结构勾住心内壁达到固定目的。需要指出的是,Micra的装置固定思路很大程度上直接借鉴了1970年发明的第一款无导线起搏器的理念(图6)。波士顿科学正在研发中的无导线起搏器同样也采取了类似的固定方式。

                                        表1 Nanostim与Micra无导线起搏器主要性能指标

            图6 Nanostim(左), Micra(中)以及波士顿科学在研的无导线起搏器(右)

3. 国内心脏起搏器厂家技术水平及研发现状

3.1 微创医疗

        随着微创医疗收购LivaNova心律管理业务,微创医疗的起搏器研发可视为由Sorin CRM和创领心律管理两部分组成。虽然创领也是由微创和Sorin合资,但通过专利申请情况分析,其产品研发相对独立。Sorin CRM通过美国专利局共申请了4项与无导线起搏器相关的专利,最早一篇申请于2012年6月。其专利内容表明,Sorin的无导线起搏器设计思路与Nanostim比较类似,都是通过螺纹结构旋入心室壁的方式固定。

      创领心律管理在中国国家专利局在2017年9月申请了国内企业第一篇、也是截止目前唯一一篇关于无导线起搏器的发明专利 (CN201710875812.4)。该无导线起搏器的设计思路与Micra及Nanostim完全不同,甚至可以说是在前人基础上的又一次突破性创新。不管是通过螺纹结构旋入还是爪型尖叉勾住的方式,都是将无线起搏器固定在心室内壁上。但这样做也存在一些问题,如Nanostim的螺纹旋入可能会刺穿较薄的心室壁,更重要的是无论Nanostim还是Micra均为心室单腔起搏,无法实现传统的双腔、三腔起搏,可能会导致房室同步性丧失。而创领的无导线起搏器设计思路更多的借鉴了心血管支架,采取弹性金属展开结构将起搏器固定在连接心脏的上腔静脉中(图7)。这样做的主要优势在于,既可实现单独心房起搏,也可与心室内的无导线起搏器结合,实现真正的双腔及三腔起搏,极大拓展适用范围。

                                         图7 带有弹性展开结构的无导线心脏起搏器

3.2 华博医疗

     西安华博医疗科技有限公司由中科院西安光机所与留美博士何玉平联合创建,成立于2016年7月,致力于高端心脏起搏器、神经刺激仪的研发及产业化。该公司CEO兼首席科学家何玉平博士在创立华博医疗前曾供职微创医疗。何博士在美国期间主要在波士顿科学从事脑起搏器的研发工作,共申请美国发明专利22项。目前华博医疗处于初创阶段,并未在中国国家专利局申请专利。从公开资料显示,该公司拟开发的无导线起搏器与Micra及波科在研产品如出一辙(图8)。按照该产品的开发难度及III类植入性产品的开发周期,可以判断华博医疗至少需要6-7年时间才可能拿到注册证。

                                  图8 西安华博医疗研发的无导线心脏起搏器示意图

3.3 乐普医疗

       被乐普医疗收购的陕西秦明医学仪器已更名为乐普医疗电子,该公司共申请与起搏器相关的国家专利42项,目前尚未有与无导线起搏器相关的专利申请。无导线起搏器作为革命性高端介入器械,其成功研发需要大量高端科技人才,但该公司地处宝鸡市,位置偏僻,在吸引人才方面存在劣势。此外,被誉为市场容量与心血管支架相当的TAVI产品,乐普医疗也是一片空白,收购来的北京思达居然在2015年11月之后再无专利申请,让人不禁怀疑乐普的心脏瓣膜产品研发是否已经处于停摆状态。在心血管健康全产业平台构建上狂奔的乐普医疗,在下一代高端介入心血管器械的研发上已全面落后。

3.4 先健科技

       先健科技与美敦力合作开发的芯彤(R)系列植入式心脏起搏器已于2017年12月正式上市,被誉为标志着国内第一个完整国产起搏器系统的诞生。但先健科技与起搏器相关的专利申请数量为零,可以肯定先健没有起搏器研发能力,芯彤只是美敦力传统起搏器生产线的转移。

4. 结论

    经导管无导线心脏起搏器作为一款革命性的心律管理产品,其成功问世标志着心脏起搏进入了一个崭新的时代。美敦力、雅培及波科等国外心血管巨头已在全球市场占尽先机,虽然国内企业的科技水平尚有一定差距,但以创领心律管理为主要代表的中国起搏器厂家有希望凭借创新性的产品设计和Sorin成熟的加工工艺实现对国外巨头的追赶和超越。到时候,无导线多腔起搏将有望真正应用于临床,实现对传统植入式心脏起搏器的完全替代,造福全球患者!

参考文献:

1. 无导线心脏起搏器,张涛,365医学网,网页链接

2. State of the art of leadless pacing, Johannes Sperzel et. al., Europace, (2015), 17, 1508-1513.

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