Nature子刊综述:完全生物可吸收支架的经验教训和未来方向

裸金属支架(BMS)或药物洗脱支架(DES)置入后,支架会永久地固定在血管壁上,阻止冠状动脉血管运动,排除了旁路移植手术的可能,并可引发长期异物反应。为了克服BMS和DES的这些局限性,完全生物可吸收支架(BRS)应运而生。近日,Nature Reviews Cardiology发表的一篇综述总结了目前可获得的BRS临床前和临床研究数据,以了解BRS与金属DES的血管生物反应的区别,以及如何转化为临床结果。

BRS概述

BRS的独特特征是没有长期刚性支架,允许冠状动脉血管运动,可避免永久性金属装置引起的并发症,从而使血管恢复到自然状态。

Igaki-Tamai生物可吸收支架是首个应用于人体的BRS,其由聚乳酸(PLLA)聚合物制成,厚度为170μm,无需添加药物。Onuma Y等首次报道了Igaki-Tamai在人类中的长期随访结果。研究中共纳入了50例患者共63处病变,置入84个支架。研究中失访2例,1年时的靶病变血运重建(TLR)和靶血管失败率(TVF)均为16%,5年时分别为18%和22%,10年时分别为28%和38%。血管内超声(IVUS)显示,多数支架于3年内消失。

1名患者于42个月后在支架置入处进行定向冠脉斑块旋切术,组织学检查显示,局部新生内膜增厚,由胶原蛋白、少量肌成纤维细胞和炎性细胞组成。证据同样表明,聚合物降解的残留物对阿尔新蓝(Alcian blue)呈阳性,与支架的蛋白多糖替代物一致,没有炎症或异物巨细胞反应。

另一名进行了病理分析的患者,在置入支架后11年死于非心脏原因。病理检查发现,内膜中含有丰富的平滑肌细胞,无炎症或异物巨细胞反应,且不存在支架,提示PLLA聚合物完全降解。

尽管这些数据显示的早期研究结果较好,但随着金属DES的出现,注意力被转移。

然而,我们对此类技术的兴趣仍然很高,雅培血管公司研发了一种药物洗脱的BRS,即Absorb BVS。其由一个可膨胀的厚度157μm的球囊组成,BRS由PLLA的主干和PDLLA涂层组成。

2010年12月,基于ABSORB临床试验结果,该设备获得了CE认证。2015年,在大型的ABSORB III临床试验后,美国食品药物监督管理局(FDA)批准了Absorb BVS的临床应用。

然而,随着临床证据的积累,Absorb BVS并未获得足够的效力,并于2017年9月撤出市场。

BVS的临床前数据

Absorb BVS的疗效已在多种临床前动物模型(如猪和兔子)中进行了测试。研究显示,Absorb BVS置入后的管腔面积增加大于动物生长所引起的参考管腔面积增加,这或表明BRS的应用前景,因为BRS允许血管重构和管腔面积逐渐增加,而这在金属支架中无法实现。

另外,BRS的降解速度或与钙化相关。内皮细胞对血流动力学的剪切应力高度敏感。支架设计可通过改变切应力和血流动力学来影响内皮细胞的更新。然而,无论支柱高度如何,非流线型支架均会影响血液循环和低流速剪切率,并延长微粒停留时间,如图1。

 图1 支架形式对血流形式和内皮化的影响

BVS临床试验结果

包括ABSORB Ⅱ、ABSORB Ⅲ、ABSORB Japan、ABSORB China、EVERBIO Ⅱ、TROFI Ⅱ等在内的大型多中心前瞻性回顾性试验显示,与COCR-EES组患者相比,Absorb BVS组患者的支架内血栓风险增加,但两组间的TLR无显著差异(p=0.87)。2017年,AIDA-Trial试验显示,Absorb BVS的血栓形成率明显高于COCR-EES。包括这七项试验在内的大规模荟萃分析结果表明,Absorb BVS可显著增加支架内血栓风险,尤其是晚期和极晚期支架内血栓发生率。

动物模型相关研究表明,Absorb BVS可在4年内被完全吸收,但在人类中支架的完全吸收时间尚不确定。最佳置入技术能否改善上一代Absorb BVS的疗效也仍存在争议。

此外,截至2018年4月,ART-BRS、Desolve、Fantom和Magmaris四种BRS设备已获得CE认证,如表1。

表1 BRS的特点

血管舒缩功能

尽管Absorb BVS存在较大缺陷,但支持者认为,应关注支架完全吸收后的结果(在动物模型中需要42个月)。获益的首要迹象或为血管的舒缩功能恢复正常。研究表明,与COCR-EES相比,Absorb BVS置入后血管的运动更多。但目前,尚无足够的证据表明BVS患者的血管长期运动数据较金属支架更好。

DAPT持续时间

支架不连续、支架错位、支架覆盖不全、炎症、动脉粥样硬化等为支架内血栓形成(ST)的主要影响因素。

DAPT可降低ST的发生率。AIDA和ABSORB III试验,及之后的荟萃分析表明,与COCR-EES相比,ABSORB-BVS置入1年后,极晚期ST的发生率显著升高。目前,这些事件是否与停用DAPT相关,仍未可知。但INVEST注册试验的数据显示,大多数晚期ST患者接受阿司匹林单药治疗(83%),仅少数患者仍接受DAPT治疗(17%)。ST可能发生在停用DAPT后,因此建议DAPT的持续时间可以延长到支架完全吸收为止(置入后3~4年)。然而,延长DAPT的持续时间会增加出血事件风险,因此DAPT的持续时间应根据患者个体进行仔细考虑和选择。

下一代BRS

置入BRS或可使血管最终回归自然状况,为实现该临床结果,BRS或需进行简单改进:①降低支架厚度;②探索新材料防止支架断裂;③增加径向强度,使支架后坐力最小化;④加快降解速度,早期实现血管自然运动,及与金属支架相似的血管覆盖率。

目前,FORTITUDE、MeRes100、Mirage、NeoVas、XINSORB、Firesorb、IBS scaffold等下一代BRS已在研发中,其目标为设计较薄的支架支柱和较小的交叉截面(即球囊近端和导管远端之间的最大直径)。部分产品的CT图像和横截面组织学图像,如图2。

图2 CT图像和横截面组织学图像

结语

1. 尽管BRS应用时或存在潜在的长期获益,如恢复冠状动脉扩张的自然状态似乎很有吸引力,但这些获益尚未被证实,BRS的命运尚不确定;

2. Absorb BVS在临床试验中的不良结局提示,动物模型在预测人类临床安全性方面具有局限性;

3. 在BVS成为主流前,必须更好地了解支架厚度、支架覆盖率,及其剪切力和降解时间对血栓的影响;

4. 在开始大规模人体试验前,需确保技术的健全、试验设计的完美,并应以坚实的科学证据为基础。

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