转载:关于乐普医疗的可降解支架方面的研究

一、乐普医疗的可降解支架信息:

  2017年8月9日,乐普医疗发布公告:乐普(北京)医疗器械股份有限公司“全降解聚合物基体药物(雷帕霉素)洗脱支架系统”(NeoVas)已向CFDA申报了医疗器械注册申请,并于2017年8月8日获得注册受理。

  新型生物可吸收支架NeoVas是我国生产的一种采用完全可降解聚合物材料聚乳酸(PLLA)作为基体材料的西罗莫司洗脱(15.3μg/mm)支架。新型生物可降解支架不同于金属支架,它由一种特殊的可溶解材料制成,在植入血管内后,不仅能够帮助重建血管功能,而且2年后还将完全溶解,不像金属支架一样留在体内。它具有以下特性:

  1、可溶性支撑材料:采用聚左旋乳酸(PLLA)作为材料,具有良好的生物相容性;力学支撑强度好,效果并不亚于金属,溶解后在体内代谢为水和二氧化碳,对人体无任何毒副作用。

  2、涂层安全性高:涂层采用聚消旋乳酸(PDLLA),生物相容性良好,在体内溶解后代谢为水和二氧化碳,而且降解速度快,能够更有效的防治急性血栓。

  3、药物成分更有效:依托莫司抗细胞增殖的特性能够最大程度的减少心脑血管的再狭窄几率;而且良好的免疫抑制活性能够,有效减少血管内皮斑块再生。

  4、输送系统更顺畅:采用Xience V运输系统,结合依维莫司及完美的药物控释技术,形成良好的输送能力,对血管的刺激性更小,安全性更高!

  2017年8月27日,在西班牙巴塞罗那召开的欧洲心脏病学会2017年会(ESC 2017)上,中国工程院院士、沈阳军区总医院韩雅玲教授报告了一项随机对照研究结果,比较了全降解聚合物基体药物(雷帕霉素)洗脱支架系统(NeoVas)与钴铬合金依维莫司洗脱支架(CoCr-EES)用于冠状动脉病变患者的效果。

  实验结果显示:

  经过一年的随访研究发现:NeoVas的临床和影像学结局与CoCr-EES无显著性差异,不良事件率极低,整体上体现出近期和远期获益;尤其值得注意的是,NeoVas的血管腔内影像学结果较CoCr-EES显示出显著优势,提示NeoVas的生物相容性、可吸收性等特点或能在支架贴壁、血管修复和血管内皮化等方面带来更多获益。

  综上,我们可以看到,乐普医疗的全降解聚合物基体药物(雷帕霉素)洗脱支架系统(NeoVas不劣于钴铬合金依维莫司洗脱支架(CoCr-EES)。

  二、可降解支架研究进展

  首先看看国际方面的进展:

  1、2017年9月8号,雅培公司官方宣布,由于Absorb可吸收支架(BVS)市场销售额较低,出于商业考虑,将在所有国家全面停止销售Absorb,并转向下一代可吸收支架研究。

  雅培公司发言人Kristina Becker在回复CRTonline.org网站提问的邮件中说:“撤市因Absorb只占雅培公司全球支架销售额的不到1%。”“Absorb销量低,且制造成本高,入不敷出。”Becker写道。MedPage Today曾报道,在7月20日的盈利电话会议上,雅培公司CEO Miles White似乎已预测到了这个决定的发生:“Absorb目前无疑还是一个非常小众的产品,我本希望市场比现在大得多”。

  “我们的金属药物洗脱支架XIENCE将继续作为我们产品的主力军,我们也将努力研发下一代金属药物洗脱支架XIENCE Sierra,它具有更好的通过性和扩张直径;以及协助医生进行更复杂介入操作的影像和生理评估工具,”雅培在给CRTonline.org的声明中写道。

  2、几乎与雅培同时,波士顿科学公司(BostonScientific)宣布将停止对生物可吸收技术的投资。一位波科的发言人告诉MedPage Today的记者说“当前,追求该产品的商业化不是我们的重点”虽然他所说的产品是第二代生物可吸收支架Renuvia。

  其次我们再看看学术上的研究进展:

  美国丹佛当地时间10月31日,在2017年经导管心血管治疗学术会议(TCT 2017)现场,同时公布了ABSORB II研究4年随访结果、ABSORB III研究3年随访结果以及ABSORB IV研究30天随访结果。

  ABSORB II研究4年随访结果

  ABSORBII研究首次比较了BVS和Xience支架的4年随访结果。研究者认为,与第3年相比,第4年时的不良事件发生率已有减少趋势,而第3年时BVS支架的降解或降解导致的支架断裂可能是支架内血栓在32~36个月内高发的主要原因。

  Absorb III研究3年结果

  AbsorbIII研究3年随访结果显示,BVS组和EES组首要复合终点TLF的发生率分别为13.4%和10.4%(P=0.056),第1~3年之间的TLF发生率分别为7.0%和6.0%(P=0.39)。BVS组的靶血管心肌梗死(TVMI)发生率更高(8.6% vs. 5.9%,P= 0.03);支架内血栓的发生率也远高于EES组(2.3% vs. 0.7%,P= 0.01)。研究者认为,处理直径<2.25 mm的靶血管是BVS治疗患者TLF和支架内血栓的独立危险因素。

  ABSORB IV研究30天随访结果

  ABSORB IV研究30天随访结果显示,BVS组的首要复合终点TLF不劣于EES组(5.0% vs. 3.7%,Pnoninferiority=0.02)。BVS组非围术期心梗发生率(0.8%vs. 0.2%,P= 0.049)和缺血导致的靶血管血运重建率(1.2% vs. 0.2%,P= 0.003)高于EES组。人们较为关注的支架内血栓发生率分别为BVS组0.6%,EES组0.2%(P= 0.06)。研究者认为,ABSORBIV的早期结果与既往研究结果一致,继续优化支架和置入技术才可能提高BVS的安全性。

  总而言之,我们可能需要更多的数据和更长的随访时间来说明BVS的有效性与安全性。

  根据ABSORB的结果,美国食品与药物管理局(FDA)发出警告信指出BVS植入可能有增加心脏不良事件的风险。但是这一风险主要体现于小血管,而BVS的适应血管为QCARVD≥2.25mm≤3.75mm。其次,BVS植入时应遵循PSP原则,即充分预处理病变、选择合适大小的支架、后扩张支架,最好有腔内影像学指导。此外,也许对于植入BVS的患者应适当延长双联抗血小板治疗时间。

  目前欧盟限制ABSORB应用于正在进行的临床试验及开放式注册研究。随后,德国及瑞士的4个中心研究发现,ABSORB支架内血栓风险随着术者对新技术的熟悉和手术技巧的提高而不断降低。意大利介入专家Antonio Colombo教授表示,ABSORB BVS发生血栓风险较高,但可以通过术者优化该器械的置入流程以降低发生血栓的风险。不断涌现的ABSORB随机对照研究及注册研究证据提示,优化置入技术或能改善临床结果。因此,提出了PSP原则,即Pre-dilation(病变准备)、Sizing vessel(精确测量血管:2.25 mm≤QCA RVD≤3.5 mm)、Post-dilation(使用非顺应性球囊进行正确后扩张)。Pooled ABSORB研究综合分析了ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORB Japan、ABSORB China及ABSORB EXTEND临床研究两年数据,发现完全PSP置入BVS的血栓发生率与XIENCE(金属药物洗脱支架)相似。

  这个观点和乐普医疗的观点不谋而合:在雅培宣布暂停Absorb可吸收支架(BVS)时,乐普医疗提出以下雅培暂停销售BVS的原因:

  原因在于,人类血管解剖上的巨大差别,使得支架在按传统方法植入时,总有部分区域支架未能贴壁。由于人体血管并不是规则的圆形,支架在按传统方法植入时总有少部分与血管无法接触,进而形成血管内的薄软环节,血栓发生率会增加。

  通俗地讲,金属支架时代,新的血流通道既可以在原血管通道上形成,也可以新建通道从而对原血管进行微改道。可降解支架由于支架不能长期存在,支架未能贴壁部分形成的血流通道在支架降解结束时,有可能不稳定,而导致发生血栓率提高。在可降解支架时代,不可以对血管进行改道,局部悬空的部分就是未来临床事件的风险所在,这是可降解支架在相同植入方法时,临床安全性相较于金属支架较差的物理基础。

  故乐普医疗提出充分运用PSP的原则:

  (1)支架植入过程中要对血管做预先准备,保证可降解支架全部撑开;

  (2)尽量选择与血管尺寸相匹配的支架;

  (3)采用“后扩张”的模式。

  最后看看国内企业的研究进展:

  1、2017年8月,CFDA受理了乐普医疗的重磅产品全降解聚合物基体药物(雷帕霉素)洗脱支架系统NeoVas的医疗器械注册申请,并按照《创新医疗器械特别审批程序(试行)》进行注册审批,予以优先办理。这将使得其有很大概率在2018年获批上市,使乐普医疗成为国内首家获得全降解支架产品注册证的国产企业。根据临床试验数据表明,NeoVas全降解支架性能已达到国际领先水平,与雅培的XIENCE金属药物支架临床效果相当,充分证实了NeoVas全降解支架的安全性与有效性。

  2、微创医疗于2009年启动生物全可吸收血管支架系统Firesorb?(火鹮)的研发工作,2016年6月,“生物可吸收雷帕霉素靶向洗脱冠脉支架系统”(Firesorb)支架已通过国家食品药品监督管理局(CFDA)的审查,进入创新医疗器械特别审批程序。其临床试验由FUTURE I、FUTURE II和FUTURE III三个部分组成。FUTURE II试验是一项前瞻性、多中心、随机对照的临床试验,旨在评估标准风险人群患者在治疗冠状动脉粥样硬化病变中植入Firesorb支架的安全性和疗效,该试验已经于2017年8月启动。FUTURE III临床试验预计在2018年第二季度开展。

  3、葛均波院士团队与山东华安生物科技有限公司合作成功研发了国内首款生物全降解冠脉雷帕霉素洗脱支架——Xinsorb,基于前期大量动物冠脉置入实验的成功案例,2013年9月葛均波院士带领团队率先完成了我国首例Xinsorb支架的人体置入。2017年CIT会议期间公布的初步数据验证了Xinsorb支架用于治疗简单冠脉病变,能有效抑制内膜增生,维持植入部位管腔通畅,展示出与TIVOLI金属DES相似的安全有效性。但随访时间为1年,相对较短,尚需更长期的观察。葛均波院士在OCC2017大会接受媒体的专访时表示,Xinsorb支架已完成大规模临床试验,已进入创新医疗器械特别审批程序。

  以上三款已经进入临床试验阶段,国内还有多家正在处于研发阶段,包括先健科技(深圳)有限公司的可吸收药物冠脉支架系统、上海百心安生物技术有限公司的生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统、深圳市信立泰生物医疗工程有限公司的生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统和上海脉全医疗器械有限公司的生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统等。

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