本章要点
病毒是一类体积微小、无完整的细胞结构，由核酸核心和蛋白质外壳构成的致病体。近年来，病毒感染引起疾病日趋增多，严重威胁着人类的健康，与细菌不同，病毒寄生于宿主细胞内，杀灭病毒的同时也可能损伤宿主细胞，这为治疗带来困难。常见抗病毒药物包括抗hIV药，如嘧啶类衍生物齐多夫定和嘌呤衍生物去羟肌苷。其他抗病毒药，主要包括：①核苷反转录酶抑制剂，以及竞争细胞表面的受体，阻止病毒吸附，如肝素；②阻止病毒穿入和脱壳，如金刚烷胺；③阻止病毒生物合成，如阿糖腺苷；④增强宿主抗病毒能力，如干扰素。
43.1 病毒概论
病毒（virus）是19世纪末才发现的一类微小病原体，其区别于其他病原体，具有一些特征：①体积微小，必须借助电子显微镜才能观察。②结构简单，无完整的细胞结构。③病毒是由核酸和蛋白质组成，多数病毒由核酸核心（称核心）和蛋白质外壳（称衣壳）构成，根据其核酸类型不同分为DNA病毒和RNA病毒两类。④多数病毒自身没有新陈代谢的酶，不能独立进行新陈代谢，而需要依赖宿主细胞进行自身核酸的复制和繁殖，但在宿主细胞外可以以生物大分子状态长期存在并保持活力。一旦条件适合，即利用宿主细胞的核酸和蛋白质进行大量繁殖；也可以整合在宿主细胞的DNA上，导致宿主细胞基因突变。病毒的复制具有周期性，具体环节包括病毒的吸附和穿入宿主细胞、脱去蛋白质外壳以及子代病毒的组装成熟和释放等4个过程。⑤病毒对抗生素不敏感，而对干扰素则相对敏感。
近年来，病毒感染引起疾病日趋增多，如艾滋病病毒感染、SARS（“非典”）病毒等，且目前尚没有治疗病毒特效的药物，严重威胁着人类的健康，越来越引起人们的重视。随着电子显微镜技术、X射线衍射技术和超速离心技术的发展，人们对病毒的形态、结构及化学组成了解更多。20世纪80年代初发现的人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，hIV）所致的艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS，即获得性免疫缺陷综合征），是死亡率极高的传染病。hIV主要侵入人T4淋巴细胞，在潜伏期中病毒高频率复制，破坏淋巴细胞，导致机体细胞免疫缺陷，最终死于广泛的感染。其他常见的病毒感染性疾病还包括流感、传染性腮腺炎、非典型性肺炎、病毒性肝炎等。此外，病毒感染与肿瘤、某些心脏病、先天性畸形也有一定关系。与细菌不同，病毒必须寄生于宿主细胞内，并主动将遗传信息整合于宿主细胞，因此，有效杀灭病毒的药物同时也可能损伤宿主细胞，这为病毒感染性疾病的治疗带来很大的困难。常见抗病毒药作用机制主要包括：①竞争细胞表面的受体，阻止病毒吸附，如肝素；②阻止病毒穿入和脱壳，如金刚烷胺；③阻滞病毒生物合成，如阿糖腺苷；④增强宿主抗病毒能力，如干扰素。
43.2 抗艾滋病病毒药
43.2.1 核苷类逆转录酶抑制剂药
齐多夫定（zidovudine）
齐多夫定，又名叠氮胸苷，为脱氧胸苷衍生物，是第一个用于治疗人类免疫缺陷病毒（hIV）感染的药物，也是目前治疗hIV的首选药。
【体内过程】齐多夫定口服吸收快，1h达血药浓度峰值，血浆结合率为35%，分布广泛，易透过血脑屏障，大部分药物在肝脏代谢而失活，仅少量药物以原形经肾排出，半衰期约为1h。
【抗菌作用】齐多夫定首先被宿主细胞胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成单、二、三磷酸齐多夫定，可竞争抑制逆转录酶，同时可插入到正在合成过程中的病毒单链DNA中，阻碍病毒DNA链的延伸，但同时也能抑制宿主细胞DNA多聚酶，表现出毒性作用。所幸的是哺乳动物细胞的DNA多聚酶对本药的敏感性相对比较低，因此小剂量使用时，毒性作用尚少。另外，由于病毒核酸经常发生突变，容易产生耐药，而联合用药可以防止hIV病毒产生耐药。
【临床应用】通常与其他抗艾滋病药联合应用组成鸡尾酒治疗法（详见下一节），一般选用至少3个抗艾滋病药物，如齐多夫定与拉米夫定、阿波卡韦和蛋白酶抑制药合用。此外，齐多夫定也能治疗hIV引发的血栓性血小板减少症等并发症。
【不良反应】最常见的是骨髓抑制，如白细胞减少、血小板减少和贫血等，还可出现头痛、恶心、呕吐和肌痛等。大剂量使用时可抑制中枢神经系统，出现精神错乱和震颤。
【药物相互作用】与肝脏内代谢药物合用，如解热镇痛抗炎药、吗啡、丙磺舒和磺胺类等，增加药物毒性；不宜与其他骨髓抑制药物合用。
拉米夫定（lamivudine，3TC）
拉米夫定，又名贺普丁（heptodin），为胞嘧啶衍生物。
口服吸收好，生物利用度达80%，血浆结合率小于36%，抗病毒作用机制与齐多夫定相似。但毒性作用略低于齐多夫定。单用容易产生耐药性，对齐多夫定耐药的hIV病毒以及乙肝病毒（hBV）仍有抗病毒活性。
扎西他滨（zalcitabine）、地丹诺辛（didanosine）、阿波卡韦（abacavir）等也是临床常用的抗hIV感染药物。其中扎西他滨为脱氧胞苷衍生物，口服易吸收，血浆结合率低。单用时抗病毒作用不如齐多夫定和拉米夫定，但与它们之间没有交叉耐药，常被用于与齐多夫定和一种蛋白酶抑制剂联合使用，主要不良反应是外周神经炎，停药后可逐渐缓解。
43.2.2 非核苷类逆转录酶抑制药
已用于临床治疗的药物有奈韦拉平（nevirapine）、地拉韦定（delavirdine）和依法韦伦（efavirenz）。
非核苷类逆转录酶抑制药（NNRTIs）和核苷类逆转录酶抑制药（NRTIs）作用机制不同。主要表现在与病毒逆转录酶的结合位点不同；无须在细胞内激活，本身具有抗病毒活性，对DNA依赖性DNA多聚酶和RNA酶都有抑制作用；不插入病毒核酸内，直接结合到逆转录酶活性中心上并破坏病毒活化位点从而抑制逆转录酶。因此与核苷类逆转录抑制药有协同作用。单独使用NNRTIs治疗艾滋病时，病毒很快产生耐药，但是本类药物与NRTIs或蛋白酶抑制药之间没有交叉耐药现象。口服吸收良好，主要在肝脏代谢，最常见的不良反应是皮疹。
43.2.3 hIV蛋白酶抑制药（pIs）
核苷类hIV逆转录酶和非核苷类hIV逆转录酶抑制药是目前已广泛用于临床。但是，这些药物，并不能完全根治艾滋病，而且它们毒副作用大，近年来，人们逐渐认识到，蛋白酶抑制剂可以联合治疗艾滋病，由此，蛋白酶抑制剂成为抗艾滋病药物研究的热点。
分子生物学研究结果表明，在hIV增值后期，gag基因被翻译成蛋白前体，形成无感染性的未成熟病毒颗粒；而hIV蛋白酶能催化蛋白酶前体成熟并包装成成熟病毒，且蛋白酶是病毒复制过程中产生成熟、有感染力的病毒所必需的关键催化物，因此抑制次蛋白酶，即能杀死病毒。蛋白酶抑制药是根据hIV的前体蛋白p55的结构进行设计的，以较稳定的化学键替代原底物结构中的酰胺键，阻止前体蛋白裂解，如此非感染病毒颗粒堆积，感染病毒减少，从而产生抗病毒作用。美国FDA批准的4个新型抗艾滋病药物为沙奎那韦（saquinavir）、利托那韦（ritonavir）、英地那韦（indinavir）和奈非那韦（nelfinavir）。这4个抗艾滋病药口服难以吸收，有较大的毒副作用，单用时容易产生耐药性，临床应用时须与其他抗艾滋病药物联合使用，即采用鸡尾酒治疗法。
42.2.4 AIDS的治疗应用原则
目前艾滋病治疗仍处于经验积累、初步发展阶段，1995年推荐采用“鸡尾酒治疗法”（cocktail therapy），即多种药物联合使用，既可以减少药物的毒性作用，也可以延缓病毒对药物产生耐药作用。应用时需掌握以下几项原则：
1.及时治疗 即一旦确诊为艾滋病，立即进行药物治疗。一般认为艾滋病早期，尤其在潜伏期，病毒尚局限在一些免疫细胞内，此时运用药物治疗，有利于及早控制症状。
2.联合治疗 即“鸡尾酒疗法”，逆转录酶抑制剂主要干扰hIV复制的早期，而蛋白酶抑制剂则主要抑制病毒复制后期，因此两药合用可产生协同作用；另外，核苷逆转录酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂之间，由于作用的靶点不同，也可以相互合用。由于病毒产生耐药的机制不同，所以联合用药可以延缓病毒产生耐药。因此，临床联合用药常采用：一种蛋白酶抑制剂+一种非核苷逆转录酶抑制剂或一种蛋白酶抑制剂+两种核苷逆转录酶抑制剂，或采用序贯联合用药的方法，可减慢艾滋病发展速度，降低死亡率。
3.持续治疗 艾滋病是个慢性传染病，需要长程联合药物治疗，如果过早停药，容易引起病情反复，休眠期病毒又转入复制，许多AIDS患者是由于难以长期坚持服药而导致治疗失败的，这也是AIDS患者晚期病情复发引起死亡的主要原因。
4.检测病毒RNA水平，调整用药方案 抗hIV药物可抑制病毒繁殖，临床选择药物和治疗时间都需根据病毒RNA水平来衡量，过大剂量药物会加重药物的毒性作用，用药量太小，则会导致病毒耐药，因此检测病毒RNA水平，调整治疗方案，选择适量合适药物治疗，是治疗最终成败的关键。
43.3 抗疱疹病毒药
产生人类疾病的疱疹病毒主要有5种：单纯疱疹病毒Ⅰ型（hSV-Ⅰ），单纯疱疹病毒Ⅱ型（hSV-Ⅱ）、巨细胞病毒（CMV）、水痘—带状疱疹病毒（VZV）和爱泼斯坦—巴尔病毒（EB病毒）。各抗疱疹病毒药物对各种病毒敏感性不同，临床上使用时应注意选择。
阿昔洛韦（aciclovir）
阿昔洛韦，又名无环鸟苷，属人工合成的嘌呤核苷类衍生物。是目前最有效的抗Ⅰ型、Ⅱ型疱疹病毒的药物。
【体内过程】口服吸收不完全，生物利用度约为20%，必要时静脉给药以提高疗效。药物广泛分布于各组织和体液中，心、肝、肺、脑脊液中具有较高浓度，其中肾内药物浓度最高。血浆结合率低，主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄，部分由肝脏代谢，肾功能正常者的半衰期为2.5h，无尿者可长达20h，肾功能不全时应酌情减量。
【抗菌作用】是广谱高效抗病毒药，对疱疹病毒的作用依次为单纯疱疹病毒（hSV-Ⅰ和hSV-Ⅱ）、水痘—带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒和巨细胞病毒（CMV）。在感染细胞内经病毒胸苷激酶（thymidine kinase，TK）磷酸化，生成单磷酸阿昔洛韦、二磷酸阿昔洛韦和三磷酸阿昔洛韦，三者能选择性地作用于病毒DNA多聚酶，从而抑制病毒繁殖，也可插入病毒正在延长的DNA中，从而导致病毒DNA多聚酶的基因突变抑制病毒DNA延伸。
【临床应用】治疗各种疱疹病毒感染的首选药。局部使用治疗疱疹性角膜炎、唇疱疹或生殖器疱疹等。对疱疹性脑炎患者应静脉给药，疗效优于阿糖腺苷。对免疫缺陷者或正在接受放疗、化疗的患者，同时应用阿昔洛韦可预防病毒感染。
【不良反应】最常见的不良反应是消化道反应，偶见头晕、头痛、皮疹、发热。大剂量静脉滴注时可引起血尿素氮和肌酐升高等可逆性肾功能损伤，药液外漏可引起局部炎症反应和脉管炎。孕妇禁用，肝肾功能损伤时应适当减量使用。外用时可出现局部暂时性刺痛与烧灼感。
【体内过程】口服吸收差，生物利用度低，临床多采用静脉给药。磷甲酸钠药代动力学参数变化大，主要以原形由肾脏排泄，血浆消除半衰期为6h；可透过血脑屏障。
【药理作用】磷甲酸钠不需要激活宿主疱疹或病毒胸苷酸激酶，可直接抑制疱疹病毒的DNA多聚酶、流感病毒的RNA多聚酶和hIV逆转录酶。由于对病毒DNA多聚酶的选择性很高，能与该酶的焦磷酸结合位点特异性结合而抑制酶的活性，因此对宿主细胞的细胞毒性较小。
【临床作用】可联合治疗AIDS和hIV并发病毒感染者。
【不良反应】主要为肾毒性和电解质紊乱，如低血钙、高血钙、低血钾、低血糖以及血磷代谢异常，还可以引起贫血、粒细胞减少和肝功能异常等。临床使用时，应定期复查肝肾功能。
碘苷（idoxuridine）
碘苷，又名疱疹凈，化学结构与胸腺嘧啶苷相似。
在宿主细胞内磷酸化后，竞争性抑制胸苷酸合成酶，抑制病毒DNA的合成，从而杀灭病毒；该药尚可插入病毒DNA中，导致病毒基因突变，错误编码，干扰DNA病毒的复制。全身静脉用药时毒性大，可引起骨髓抑制。目前，临床仅限于局部外用，治疗病毒性角膜炎、结膜炎。不良反应常见局部用药时可引起疼痛、瘙痒等局部刺激作用，甚至睫毛脱落等。动物实验结果表明该药有致畸和致癌作用，孕妇、肝肾功能不良者禁用。
阿糖腺苷（vidarabine，ara-A）
阿糖腺苷，又名阿糖腺嘌呤，属嘌呤核苷类药物。
具有广谱抗病毒作用，对疱疹病毒（hSV-Ⅰ、hSV-Ⅱ）、VZV和CMV均具有明显抑制作用，其作用机制是在细胞内酸化反应生成阿糖腺苷三磷酸，后者再受腺苷脱氨酶作用，转化为次黄嘌呤核苷，随后抑制病毒DNA多聚酶并渗入病毒DNA中，干扰病毒DNA的合成。阿糖腺苷难以溶解吸收，静脉用药后30min血药浓度达峰值，药物体内分布在组织和体液中，可透过血脑屏障，半衰期为0.5h。不良反应较少，常见的有恶心、呕吐、厌食等消化道症状。临床可缓慢静脉滴注治疗病毒性脑炎，也可局部用药治疗疱疹病毒引发的角膜炎、结膜炎。
43.4 其他抗病毒药
利巴韦林（ribavirin）
利巴韦林，又名病毒唑、三唑核苷。
【体内过程】口服吸收好，1h后血浆药物浓度达到峰值，餐后服药有利于药物吸收，在肝脏代谢，经肾脏排泄，半衰期为28h。
【药理作用】属人工合成的核苷类衍生物，为广谱抗病毒药，对多种DNA、RNA病毒均有效。利巴韦林的抗病毒作用机制未完全阐明，目前认为其可以通过多种机制抑制病毒：①在宿主细胞内由磷酸转移酶磷酸化后而激活，随后通过多种途径发挥作用，如干扰病毒的三磷酸鸟苷合成、抑制肌苷单磷酸脱氢酶等，最终抑制病毒核酸合成；②也能抑制病毒mRNA合成；③特异性抑制流感病毒的蛋白合成。
利巴韦林具广泛抗病毒活性，对甲型或乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、副粘病毒、丙型肝炎病毒（hCV）和hIV-Ⅰ等均有抑制作用。
【临床应用】治疗呼吸道病毒感染时，可采用利巴韦林气雾吸入疗法；气雾疗法也可以用于治疗甲型或乙型流感病毒引起的呼吸道感染。静脉用药主要用于流行性出血热、病毒性肺炎等严重病毒感染性疾病。
【不良反应】少数患者可出现腹泻、腹胀、口干等消化道症状，大剂量长期用药可致可逆性贫血及骨髓抑制，对局部组织具有一定的刺激性，停药后可恢复正常。动物实验有致畸作用，故孕妇禁用。
金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺（rimantadine）
金刚烷胺，又名金刚胺，金刚乙胺是金刚烷胺的α－甲基衍生物。
【体内过程】口服吸收好，生物利用度高，能透过血脑屏障，该药在体内几乎不被代谢，以原形经肾排出，半衰期为24h。
【药理作用】金刚烷胺抗病毒机制可能有两方面因素：①病毒在复制周期中有两个特定时期，即复制后期病毒的装配与病毒释放，此时病毒包膜与宿主细胞膜相互融合，包膜蛋白M2呈现出离子通道功能。金刚烷胺选择性作用于包膜M2蛋白，从而抑制病毒的脱壳和复制。②通过影响血凝素而干扰病毒组装。
【临床应用】金刚烷胺特异性抑制流感病毒，主要作用于病毒复制早期。临床主要用于流感的预防，对流感初发者，可缩短病程。尚可用于治疗帕金森病。
【不良反应】不良反应包括厌食、恶心、头痛、眩晕、失眠、共济失调等，老年人可出现幻觉。金刚乙胺脂溶性低，不能透过血脑屏障，中枢毒副作用少。
干扰素（interferon，IFN）
干扰素是机体细胞在感染病毒后，体内诱导产生一类被称为“抗病毒蛋白”，对病毒具有抵抗作用，分Ⅰ型和Ⅱ型两大类。Ⅰ型IFN包括ITF－α、IFN－β和ITF－ω3种，分别由人体白细胞、纤维母细胞和致敏淋巴细胞产生，具有抗病毒作用。Ⅱ型IFN即IFN－γ，对巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞具有很强的活化作用，促进机体主动免疫的调节。目前临床上多使用基因工程合成的IFN作为治疗药物。
IFN对各阶段病毒感染均有干扰作用，且能激活人体内潜在的一些酶，抑制病毒繁殖。同时可以调动人体免疫，抵抗病毒感染。IFN口服无效，需注射给药。目前，利用基因重组技术生产的IFN－α2b，已经在临床上用于治疗慢性病毒性肝炎（乙、丙、丁型），其他药物还有待于开发。不良反应有一过性流感样综合征如发热、寒战、头痛、乏力、肢体麻木感等，也可发生骨髓暂时性抑制、皮疹、低血压等，但停药后可恢复。
另外，IFN尚具有抗肿瘤作用和免疫调节作用。
【思考题】
1.抗疱疹病毒药物阿昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷的作用特点。
2.抗艾滋病病毒药物的分类及其典型代表药物。
3.治疗AIDS的药物应用原则。
4.抗艾滋病病毒药物齐多夫定的作用特点。
（浙江工业大学 宋 英）