转载:无导线起搏器的研究现状及展望

世界第一例植入式心脏起搏器于1958年l0月15日,在瑞典的斯德哥尔摩Karolinska医院植入,从此开创了心脏病领域起博器治疗的新纪元。其后60年来心脏起搏器领域得到了迅猛发展(图1),从单腔起搏器到双腔起搏器至三腔起搏器,从非生理性到半生理性至生理性起搏,从治疗心动过缓到心动过速至心力衰竭的同步化治疗,从远离核磁到磁共振兼容,从单位点起搏到多位点起搏等。起搏器自身也发生了可喜的变化,其体积越来越小,外形越来越圆滑,电池寿命越来越长,功能越来越智能化。起搏电极导线越来越细,抗压性及抗磨损性越来越强,起搏极性越来越多(从单级到双极至四级),起搏向量组合越来越繁杂(数十种向量组合)。起搏器领域的长足进步,给广大患者带来巨大的生机,在全球挽救了数百万患者的生命。但是,由于植入式心脏起搏器是由脉冲发生器和电极导线组成,电极导线通过静脉送入心房或心室,另一端与埋植在胸部皮下的脉冲发生器相连,这就带来了一些相关的无法解决的问题。如:起搏导线的磨损及断裂,起搏器囊袋的破溃和感染,穿刺血管的血栓及堵塞,疤痕局部疼痛及影响美观等。此外,还存在着病人静脉系统的解剖缺陷及更换起搏器时血管完全阻塞而无法植入起搏器,使患者丧失了起搏器治疗的机会。更有甚者是电极导线导致了大量的三尖瓣反流,使患者右心功能急剧恶化,甚至死亡。这些问题给临床医师和患者带来极大的困扰,也激励着科学家们不断探索、勇于创新,终于在21世纪迎来了心脏起搏器领域的新飞跃---无导线起搏器的诞生。


  无导线起搏器系统的发展也历经艰难,早在1970年,临床前期的动物实验就已证明了无导线起搏器的可能性[1]。经过20年漫长岁月的研发,终于在2012年NanostimTM (St. Jude Medical, Sylmar, CA, USA) 无导线起搏器系统用于临床试验(LEADLESS 研究,欧洲多中心,目前已撤回。)[2],随后2013 年Micra TPS (Medtronic, Minneapolis,MN, USA) 的临床研究开始,并取得了较为理想的结果。美国FDA于2016年4月批准Micra TPS产品临床应用(图2)。Micra TPS无导线起搏器是集脉冲发生器与起搏电极于一体的新型起搏器,无需静脉植入心内膜导线,而是以微缩胶囊的形式通过股静脉经导管植入患者的心腔内,因此也无需皮下切口和囊袋。微缩胶囊的体积和重量是传统起搏器的 1/10 左右(体积:0.8cc),预估平均寿命为12年以上,其功能与传统的心室单腔起搏器基本相同,同样具有频率应答、自动阈值管理及磁共振兼容等功能,但仅有VVIR模式。MicraTPS系统的临床试验表明,手术成功率为99.2%,主要并发症为4.0%,比传统起搏器的主要并发症降低了50%以上[3-5]。


  然而,单腔起搏器的应用仅占起搏器植入量的15%左右,房室同步性起搏可以减少房室传导阻滞(AVB)患者起搏器综合征的发生率,并能增加心排量,对心功能状态及生活质量均有益处。于是,研究者们开始开发房室同步化的无导线起搏器,首先想到了通过MicraTPS系统的加速度传感器(三轴加速度传感器,ACC)来感知心房收缩。MASS和MASS2研究证实了ACC感知心脏活动主要通过以下4个心脏活动阶段来实现的,A1:心室等容收缩和三尖瓣/三尖瓣关闭;A2:主动脉/肺静脉瓣关闭;A3:心室被动充盈;A4:心房收缩产生的主动充盈。A3和A4是三尖瓣血流的E峰和A峰时段,基于这个信号,起搏器进行同步化运算,提供类似VDD的起搏支持。[6-7]。MARVEL研究是一项前瞻性、非随机、多中心研究,9个国家、12个中心的64例患者,房室传导阻滞(AVB)和正常房室传导的患者各约1/2。平均13.6个月的结果显示:运用AV运算达到平均房室同步效果的比例为87%,其中永久性AVB患者为80.0%,有自身房室传导的患者为94.4%。特别是三度AVB患者,运用AV运算达到平均房室同步效果的比例明显高于VVI起搏(80% VS 37%,P<0.001),而在自身传导的患者中,二者无明显差别(94.4% vs 91.4%; P =0.102)。研究发现活动可影响房室同步的比例,坐位比例明显高于运动,剧烈活动时房室同步的比例最低。经心脏超声检验AV运算达到平均房室同步的结果表明,与VVI起搏比较,左室流出道血流速度积分(VTI)明显增高(23.9 vs 21.8 cm; P =0.004)[8]。


  为了实现具有心房起搏功能的无导线双腔起搏器,对于双心腔植入双无导线起搏电极进行了初步的动物实验。2018年Bereuter等[9]报道了无导线双腔双起搏电极房室同步起搏的动物实验(猪)结果,实验于右心房及右心室心外膜各放置一个无导线电极,由于身体具有生物传感器网络,心肌和血液就是传播介质,两个电极间通过体内电流藕联传递信号,起搏电极负责接收和传递信息。实验设置DOO模式起搏,起搏心率120bpm,AV间期设置50ms,心电图显示房室同步顺序起搏(图3)。此实验为无导线双腔起搏器的研发提供了良好的平台,也使心脏再同步治疗的无导线三腔起搏器成为可能实现的愿望。


  CRT治疗慢性心衰具有划时代的意义,但仍有30%患者无应答,经冠状窦植入左室电极导线的脱位率为8~10%[10-11],还有相应的植入失败率。这些需要亟待解决的问题,使研究者们开始尝试在左室心内膜植入电极导线,其方式是穿房间隔或室间隔,由于手术过程复杂,易发生并发症,此外,在长期高标准(INR在3~4)的抗凝治疗情况下,仍存在血栓事件的风险。因此,此种方法临床上一直不能推广应用。无导线起搏器的研发,为CRT治疗无应答或植入失败的患者带来希望。WiSE-CRT系统是基于WiCSTM-LV system (EBR Systems Inc.; Battery model 3000; Pulse enerator model 4000) 的左室心内膜起搏联合传统起搏器或ICD来共同实现双心室同步起搏, 左室心内膜起搏的能量是来自于超声波能量的转换。当WiCSTM的脉冲发生器检测到右室R波后被立即触发,发出与右室起搏同步的超声能量,左室心内膜无导线电极接受超声能量后转换成电能,起搏左心室。左室心内膜无导线电极植入方法是经股动脉逆行送入左室腔内,检测R波振幅及阈值(窦性心律R波感知>5 mV,起搏阈值<3 V。),释放电极,电极通过锚状结构固定在左室内膜。再将脉冲发生器放置在肋间隙合适的超声波窗口(>2 cm)区,其与左室电极成角在±50内,两者距离<10cm,固定在皮下组织内(图4)[12]。


  2013年开始的WiSE -CRT研究,预期纳入欧洲12个中心的100例患者,入选标准:经冠状窦左室电极植入失败;CRT无反应;起搏器或ICD需要升级为CRT。共入选17例患者,手术成功率为76.5%(13/17)。左室心内膜电极参数为:平均R波振幅5.6±3.2 mV,平均起搏阈值1.6±1.0 V。在术后1和6个月双心室起搏比例分别为83% 和92%, QRS间期缩窄了41ms(185±42.0 vs 148±25.4, P =0.001)。术后6个月时2/3患者NYHA心功能改善至少1级,LVEF明显改善(术前25±4.0% vs. 术后6个月31±7.0%,P , 0.01)。4例手术失败为1例阈值不佳,3例心脏破裂伴血流动力学不稳定,其中1例死亡。其它与手术和器械相关的不良事件包括腹股沟区血肿、无法识别双室起搏信号而调整传感器位置及电池耗竭更换电池[13]。这些患者虽然具有较好的临床疗效,但此试验因严重并发症较高而被提前终止。


  SELECT-LV 研究来自6个中心,入选均为经静脉左室电极植入失败或CRT无应答患者,观察术后6个内的安全性及治疗有效性。35例患者进行了左室心内膜无导线电极植入,成功率为 97.1% (34/35例),术后QRS时限明显缩窄(169.9±29.2 ms vs. 142.6+27.3 ms,p < 0.001)。达到双心室起搏的患者占97.1% (33 /34例,术后1个月) 和93.9% (31/33例,术后6个月) ,术后6个月84.8% (28/33例)患者临床综合指标明显好转,LVEF、LVEDV和LVESV也均明显改善 (p均< 0.02),再住院率为3.0%(1例)。并发症共13例(38%),包括电极头端导致室颤死亡1例,其它的并发症如脑或下肢至动脉栓塞(房颤停用华法林)、股动脉瘘或假性动脉瘤、囊袋血肿、切口感染及脉冲发生器的问题。由于本试验用的输送鞘管头端带有一个聚酯防损伤的充气球囊,因此,无心脏破裂发生[14]。WiCSTM 无导线左室心内膜起搏能明显减少膈肌刺激,避免长期使用左室电极导线导致的血栓形成及二尖瓣返流,并可以多部位起搏,与生理性电传导更接近,可以提高CRT应答率。但还存在以下问题:手术操作的复杂,并发症较多(包括危及生命的并发症),超声波穿透力弱,超声窗口与左室电极的定位关系还需探讨,附件体积较大,电池寿命和长期的阈值还需临床验证。目前仅适用于CRT经静脉左室电极植入失败、CRT无应答及起搏器或ICD升级的患者。


  以上的CRT研究均是无导线左室心内膜起搏联合传统起搏器或ICD一起应用的结果,并没有实现CRT治疗的全无导线化。近期报告了1例全无导线的起搏器系统进行CRT治疗,患者既往因心衰伴房颤植入CRTD,并行房室结消融。曾更换过2台CRTD,后期因囊袋感染拔出原来的起搏装置。CTA显示双侧锁骨下静脉闭塞,于右室心尖部植入了无导线起搏器(Micra,VVIR),术后起搏的QRS间期250ms,因顽固性心衰反复住院,LVEF降低至15%。于是决定植入WiCSTM系统,无导线电极植入左室侧壁(阈值1.5V,QLV间期240ms),与右室心尖的Micra起搏器同步后QRS间期降至161ms(图5)[15]。本例报告开拓了全无导线双心室起搏的先河,将使全无导线的CRT治疗成为可能。但是,由于全无导线的双心室起搏治疗仅是个案报道,尚需临床试验验证其长期疗效及安全性。


  无导线起搏器从设想研发到临床应用走过了近50年的历程,近10年得到了飞速的发展。虽然目前临床试验数据较少,观察时间也尚短,长期的并发症和更换方式均不清楚。但无导线起搏器已成为事实,并于2019年11月在我国上市。无导线的房室同步功能和双心室起搏治疗虽有雏形和研究方向,但道路艰辛并曲折。研究者们会汲取精华、去除糟粕、坚忍不拔的走下去。我们期待着心脏起搏领域全无导线产品的来临,尽管任重而道远,我们坚信为这一造福于全人类的愿望一定能够实现。

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